Induktionsbehandling efterfulgt af immunsuppressionsafbrydelse ved levertransplantation: et sammenlignende forsøg (ATEGE-LIVER)

Dette er et åbent, randomiseret, kontrolleret studie, hvor patienter vil blive randomiseret i forhold til 1:1 for at modtage konventionel immunsuppressiv behandling eller induktionsbehandling plus reduceret tacrolimus-dosis. Alle transplanterede patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive fulgt i løbet af 12 måneder og evalueret i henhold til en intention-to-treat tilgang.

• Specifikt mål 1: At bestemme andelen af ​​levermodtagere, hvor tacrolimusforbruget kan reduceres væsentligt 1 år efter transplantationen. Patienter vil blive anset for at have succes med at modtage et reduceret tacrolimus-regime, hvis dette lægemiddel gives som en enkelt dosis hver anden dag eller højst administreret som en enkelt dosis dagligt med bundniveauer < 5 ng/ml.
• Specifikt mål 2: At bestemme effekten af ​​induktionsbehandling plus minimeret immunsuppression på transplantat- og patientoverlevelse.
• Specifikt mål 3: At bestemme virkningen af ​​induktionsbehandling plus minimeret immunsuppression på udviklingen af: akut og kronisk allotransplantatafstødning, gentagelse af hepatitis C-virustransplantat, opportunistiske infektioner, knoglebrud, nyresvigt, tacrolimus-relateret neurotoksicitet, dyslipidæmi og arteriel hypertension.
• Specifikt mål 4: At fastslå om brugen af ​​ATG-induktion efterfulgt af reducerede doser af tacrolimus påvirker antidonor-immunresponser forskelligt og/eller fremmer udviklingen af ​​T-celleafhængige immunregulerende netværk.

• Konventionel immunsuppressiv protokol:

  1. Methylprednisolon iv 500 mg før laparotomi og 500 mg på tidspunktet for reperfusion.
  2. Methylprednisolon iv i henhold til følgende skema: postoperativ dag 1 200 mg, dag 2 160 mg, dag 3 120 mg, dag 4 80 mg, dag 5 40 mg, og derefter 20 mg oral prednison.
  3. Oral tacrolimus q12h startende på postoperativ dag 1 for at nå laveste lægemiddelniveauer mellem 10 og 15 ng/ml. Disse niveauer vil blive opretholdt i dette interval i løbet af den første måned efter transplantationen. Efterfølgende vil tacrolimusniveauerne gradvist blive reduceret som følger: : måned 1-3: 8-15 ng/ml; måned 4-12: 7-12 ng/ml; bagefter: 5-10 ng/ml.
  4. Progressiv prednisonabstinens mellem 6 og 9 måned efter transplantation.
  5. Behandling af akutte afstødningsepisoder: i henhold til vores konventionelle kliniske protokol. Alle anstrengelser skal gøres for histologisk at dokumentere afvisningsepisoden. Derfor bør empirisk behandling undgås, hvis det er muligt.

• Induktionsprotokol:

  1. ATG-Fresenius 9 mg/kg prætransplantation, forudgået af administration af 500 mg iv methylprednisolon. Infusion af ATG-F vil blive påbegyndt, når kirurgen bekræfter transplantatets egnethed, og vil finde sted i løbet af 6 timer.
  2. Oral tacrolimus q12h, startende på postoperativ dag 1 ved de nødvendige doser for at nå gennem lægemiddelniveauer mellem 5 og 12 ng/ml

  3. Reduktion af tacrolimusdosering startende 3 måneder efter transplantation hos stabile patienter uden tegn på transplantatafstødning i de foregående 60 dage og i henhold til følgende protokol:

     • posttransplantation måned 3: 1 dosis pr. dag
     • posttransplantation måned 6: 1 dosis hver 48. time
     • posttransplantation måned 9: ½ dosis hver 48. time
     • posttransplantation måned 12: Evaluer muligheden for fuldstændig medicinabstinens eller alternativt etablere den optimale vedligeholdelsesdosis.
  4. Behandling af akutte afstødningsepisoder: milde til moderate akutte afstødningsepisoder: genstart 1-2 daglige doser af tacrolimus. Alvorlige akutte afstødningsepisoder eller de milde til moderate episoder, der ikke forbedres efter 10 dages behandling: 1-2 daglige doser tacrolimus plus methylprednisolon 0,5-1 g i 3 dage. Løsning af afvisningsepisoden vil blive efterfulgt af genoptagelse af ovennævnte protokol. Hvis en ny afstødningsepisode finder sted, vil der efter behandling af den akutte episode ikke blive forsøgt yderligere forsøg på at reducere tacrolimusdosering. I alle tilfælde vil afstødning blive bekræftet ved leverbiopsi.
  5. Patienter, der lider af hepatitis C-virusinfektion, vil blive behandlet som ovenfor, medmindre alfa-interferonbehandling overvejes. I dette tilfælde vil der blive givet daglig tacrolimus.
  6. Alle patienter vil modtage CMV-profylakse med iv ganciclovir i 14 dage og oral valganciclovir til fuldførelse 3 måneder efter transplantationen.
• Prøveindsamling i studieperioden

Ud over rutinediagnostiske tests vil alle tilmeldte patienter gennemgå følgende procedurer:

• Kryokonservering af donor miltceller for at måle anti-donor immunresponser.
• Kvantificering af HCV viral load før transplantation og efter transplantation måned 1, 6 og 12.
• Alle patienter vil gennemgå leverbiopsi 1 år efter transplantation og årligt derefter. Derudover vil HCV-positive patienter blive gennemgået leverbiopsi 3 måneder efter transplantationen. En del af alle leverbiopsier vil blive kryokonserveret til genekspressionsundersøgelser.
• Antidonor- og anti-HCV T-celle-immunresponser vil blive kvantificeret før transplantation og 6 og 12 måneder efter transplantation ved gamma-interferon ELISpot-assay.
• Mononukleære celler fra perifert blod vil blive høstet og kryokonserveret før transplantation, 6 måneder og 12 måneder efter transplantation for at udføre genekspression og flowcytometriundersøgelser.
• En prøve af modtager-DNA vil blive kryokonserveret for at udføre DNA-polymorfiundersøgelser.