Rolle af neurotransmission og funktionelle CNS-netværk i spasmodisk dysfoni

Spasmodisk dysfoni (SD) og forfatterkramper (WC) er primære fokale dystonier med selektiv svækkelse af frivillig kontrol af henholdsvis tale og skrivning. Selvom patofysiologien af ​​SD og WC er ukendt, anses dystoni for at være en lidelse i basale ganglier, der fører til sekundær kortikal og subkortikal sensorimotorisk dysfunktion. Resultater af nyere neuroimaging undersøgelser har etableret mikrostrukturelle abnormiteter, såvel som ændringer af funktionel aktivitet og neurotransmission i de basale ganglier-thalamo-kortikale kredsløb under symptomproduktion hos disse patienter. Unormale funktionelle forhold mellem disse hjerneregioner kan spille en vigtig rolle i patofysiologien af ​​dystoni. Imidlertid er organiseringen af ​​funktionelle netværk og de neurokemiske korrelater, der understøtter deres abnormiteter, til dato ikke blevet fuldt ud undersøgt. Nogle få farmakologiske rapporter om patienter har givet indirekte beviser for den bidragende rolle, som de vigtigste basale ganglier neurotransmittere, >=-aminosmørsyre (GABA) og dopamin, bidrager til patofysiologien af ​​denne lidelse. Vi identificerede nedsat D2/D3-receptorbinding i hvile og unormal dopaminfrigivelse under både symptomatiske og asymptomatiske opgaver i SD og WC sammenlignet med kontroller. Vi identificerede også ændret GABAergisk transmission, især involverer larynx- og håndsensorimotorisk cortex. Disse ændringer i neurotransmission kan til gengæld være forbundet med abnormiteter i netværksfunktionel aktivitet hos disse patienter og bidrager således til denne lidelses patofysiologi. Der er derfor et kritisk behov for yderligere at undersøge bidraget fra dopaminerg transmission via D1-familiereceptorer såvel som dopaminerg funktion af substantia nigra, pars compacta (SNc), for fuldt ud at karakterisere abnormiteter af dopaminerg neurotransmission i denne lidelse. At udfylde dette videnshul er essentielt for udvikling af effektive neurofarmakologiske behandlinger til patienter med SD og WC, som indtil nu er begrænset til kun kortsigtede fordele ved injektioner af botulinumtoksin i de berørte muskler hver 3.-4. måned i hele livet.

Objektiv

Formålet med denne ansøgning er at bestemme den rolle, som de store basale ganglia-neurotransmittere spiller i patofysiologien af ​​primær fokal dystoni. Den centrale hypotese er, at dopaminerg transmission selektivt ændres inden for de nigro-striatale og direkte basale ganglier og er korreleret med abnorm dopaminerg funktion i det indirekte basale ganglia-kredsløb hos SD- og WC-patienter.

Undersøgelsespopulation:

Vi planlægger at undersøge patienter med adductor SD (ADSD) sammenlignet med to andre grupper af forsøgspersoner: (1) patienter med en anden form for opgavespecifik fokal dystoni (writer's cramp, WC) og (2) raske frivillige uden historie med neurologiske, psykiatriske eller hoved- og nakkelidelser. De forskningsfrivillige kan være ægtefæller til personer med SD og WC uden familiært forhold.

Design:

Dette er et naturhistorisk studie. Ved hjælp af neuroimaging-teknikker (positronemissionstomografi (PET), vil den centrale hypotese blive testet ved at forfølge to specifikke mål: (1) at kortlægge den D1-lignende dopaminerge receptorbinding hos SD- og WC-patienter målt med PET ved hjælp af [11C]NNC- 112; (2) at kortlægge den nigro-stritale dopaminerge funktion hos SD- og WC-patienter målt med PET ved anvendelse af [18F]FDOPA.

Resultatmål:

Disse undersøgelser vil bestemme neurotransmitterfunktionen hos patienter med ADSD og WC sammenlignet med raske forsøgspersoner. Den foreslåede forskning forventes at fremme vores forståelse af patofysiologien af ​​frivillig motorisk kontrol af stemme- og håndbevægelser hos syge individer som et vigtigt skridt i at identificere mulige mekanismer for potentielle neurofarmakologiske indgreb hos disse patienter.