En fase 1b/2a, open-label, multi-center undersøgelse af Tivozanib (AV-951) i kombination med paclitaxel i forsøgspersoner med avanceret eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. ≥ 18-årige kvinder
2. Histologisk eller cytologisk dokumenteret invasiv brystkræft
3. Dokumenteret progressiv sygdom (fase 1b undersøgelse) ELLER dokumenteret metastatisk sygdom (fase 2a undersøgelse)

4. Forudgående behandling:

   • Fase 1b-studie: Ikke mere end 4 tidligere kemoterapibehandlinger, kun 1 tidligere taxanbaseret regime for metastatisk sygdom. Der er ingen grænse for antallet af forudgående hormonelle eller biologiske behandlinger.
   • Faes 2a-studie: Ingen forudgående kemoterapi eller biologisk behandling for metastatisk brystkræft. Der er ingen grænse for antallet af tidligere hormonbehandlinger.
   • Forudgående adjuverende kemoterapi eller biologisk terapi tælles ikke med i antallet af tidligere behandlinger, medmindre gentagelse sker inden for 12 måneder efter sidste dosis af adjuverende terapi, i hvilket tilfælde det vil blive talt som 1 tidligere behandling; Adjuverende behandling med en taxan er tilladt.
5. Målbar eller evaluerbar sygdom ved RECIST-kriterier (Fase 1b-studie) (se bilag A). Forsøgspersoner, der skal optages i fase 2a-studiet, skal have målbar sygdom i henhold til RECIST.
6. Ingen tidligere VEGF-TKI-lægemidler såsom sunitinib, sorafenib, AZ2171, AG013736, GW786034, ZD6474 AMG706, PTK/ZK og andre lignende midler.
7. Ingen behandling med bevacizumab inden for 4 uger før start af protokolbehandling, ingen tidligere behandling med andre VEGF-bindende antistoffer eller VEGF-fælde.

8. Ingen behandling med følgende midler inden for 3 uger før start af protokolbehandling:

   • Kemoterapi (mindst 6 uger for nitrosoureas, mitomycin C og liposomal doxorubicin)
   • Andre signaltransduktionshæmmere og monoklonale antistoffer
   • Immunterapi eller biologiske responsmodifikatorer
   • Enhver eksperimentel terapi
9. Ingen behandling med strålebehandling inden for 2 uger (hvis det involverer < 25 % af knoglemarven) eller 4 uger (hvis det involverer ≥ 25 % af knoglemarven) før start af protokolbehandling.
10. Opløsning af alle toksiciteter
11. ECOG præstationsstatus ≤ 2 og forventet levetid ≥ 3 måneder.
12. Underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for paclitaxel eller enhver anden komponent i paclitaxel-formuleringen
2. Gravide eller ammende kvinder; alle fertile forsøgspersoner skal bruge effektiv prævention (barrieremetode) under undersøgelsen og i 3 måneder derefter. Alle forsøgspersoner skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (inklusive deres partner). Effektiv prævention omfatter (a) spiral plus 1 barrieremetode eller (b) 2 barrieremetoder. Effektive barrieremetoder er mandlige eller kvindelige kondomer, membraner og sæddræbende midler (cremer eller geler, der indeholder et kemikalie til at dræbe sædceller). Orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler kan påvirkes af cytochrom P450-interaktioner og anses ikke for at være effektive i denne undersøgelse.
3. Personer med symptomatiske CNS-metastaser. Forsøgspersoner med behandlede hjernemetastaser, der har været stabile i mindst 3 måneder uden steroider, er tilladt. Personer med tegn eller symptomer eller historie med hjernemetastaser skal have en CT- eller MR-scanning af hjernen inden for 1 måned før start af protokolbehandling. Forsøgspersoner med rygmarvs- eller nerverodskompression, som har afsluttet behandlingen mindst 4 uger før start af protokolbehandling og er stabile uden steroidbehandling i mindst en uge før start af protokolbehandling er tilladt. Personer med leptomeningeale metastaser er ikke tilladt.

4. Enhver af følgende hæmatologiske abnormiteter:

   • Hæmoglobin < 9,0 g/dL
   • ANC < 1500 pr. mm3
   • Blodpladetal < 100.000 pr. mm3

5. Enhver af følgende serumkemiabnormiteter:

   • Total bilirubin > 1,5 × ULN (>2,5 mg/dL hos patienter med Gilberts syndrom)
   • AST eller ALT > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser)
   • GGT > 2,5 x ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med levermetastaser)
   • Alkalisk fosfatase > 2,5 × ULN (eller > 5 × ULN for forsøgspersoner med lever- eller knoglemetastaser)
   • Serumalbumin < 3,0 g/dL
   • Serumkreatinin > 1,5 × ULN
   • Proteinuri > 2,5 g/24 timer eller 3+ med urinpind
   • Enhver anden ≥ Grad 3 laboratorieabnormitet ved baseline (andre end dem, der er anført ovenfor)

6. Betydelig hjerte-kar-sygdom, herunder:

   • Klinisk symptomatisk hjertesvigt. Forsøgspersoner med en historie med hjertesvigt skal have en EKKO- eller MUGA-scanning for at dokumentere venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % før start af protokolbehandling
   • Ukontrolleret hypertension: Blodtryk >140/90 mm Hg på mere end 2 antihypertensive medicin, på to på hinanden følgende målinger opnået med mindst 24 timers mellemrum. Personer med hypertension i anamnesen skal have været på stabile doser af antihypertensiva i ≥ 2 uger før start af protokolbehandling.
   • Myokardieinfarkt inden for 3 måneder før start af protokolbehandling
7. Baseline neuropati > Grad 1
8. Personer med forsinket heling af sår, sår og/eller knoglebrud
9. Alvorlig/aktiv infektion eller infektion, der kræver parenterale antibiotika
10. Utilstrækkelig genopretning fra tidligere kirurgiske indgreb; større kirurgisk indgreb inden for 6 uger før start af protokolbehandling.
11. Manglende evne til at overholde protokolkrav
12. Igangværende hæmotyse eller anamnese med klinisk signifikant blødning inden for 6 måneder før start af protokolbehandling
13. Cerebrovaskulær ulykke inden for 12 måneder til start af protokolbehandling eller perifer vaskulær sygdom med claudicatio ved gang mindre end 1 blok.
14. Dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før start af protokolbehandling
15. Forsøgspersoner med en "aktuelt aktiv" anden primær malignitet bortset fra ikke-melanom hudcancer. Forsøgspersoner anses ikke for at have en "aktuelt aktiv" malignitet, hvis de har afsluttet kræftbehandling og har været sygdomsfri i > 2 år.
16. Kendt samtidig genetisk eller erhvervet immunsuppressionssygdom såsom HIV

17. Behandling med systemisk hormonbehandling inden for 3 uger før start af eller under protokolbehandling, med undtagelse af:

    • Hormonbehandling til appetitstimulering eller prævention
    • Nasale, oftalmiske, inhalerede og topiske steroidpræparater
    • Oral erstatningsterapi ved binyrebarkinsufficiens
    • Lavdosis vedligeholdelsessteroidbehandling (svarende til prednison 10 mg/dag) til andre tilstande
    • Hormonerstatningsterapi
18. Naturlægemidler/kosttilskud (bortset fra et dagligt multivitamin-/mineraltilskud, der ikke indeholder urtekomponenter) eller CYP3A4-hæmmere inden for 2 uger før start af eller under protokolbehandling.
19. Fuld dosis oral antikoagulering med warfarin, acenocoumarol, fenprocoumon eller lignende midler. Hvis man tidligere har modtaget denne type midler, vil en minimum udvaskning på 1 uge og dokumenteret INR < 1,5 x ULN være påkrævet før start af protokolbehandling. Fuld dosis anti-koagulation med lavmolekylær heparin eller ufraktioneret heparin administreret subkutant er tilladt.