Undersøgelse af AR-67 hos voksne patienter med recidiv af Glioblastoma Multiforme (GBM) eller Gliosarcoma

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde på 18 år eller ældre.
2. Patient eller juridisk repræsentant, der er i stand til at give undersøgelsesspecifikt informeret samtykke, efter at risici og fordele ved behandlingen er blevet forklaret før screening.
3. Indesluttet histopatologi af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) Grad IV GBM eller Gliosarkom ved primær diagnose eller recidiv ved lokal patologisk gennemgang.
4. Utvetydige radiografiske tegn på tilbagevenden af ​​tumor ved MR inden for 14 dage før indskrivning.
5. Patienter, der har udviklet sig, er blevet opereret og ikke har nogen målbar sygdom, er berettigede, så længe de er blevet tilstrækkeligt raske efter operationen.
6. Modtaget forudgående strålebehandling og temozolomidbehandling.
7. Modtog sidste kemoterapi eller biologisk behandlingsbehandling ≥14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet (≥42 dage, hvis nitrosourea eller ≥90 dage, hvis bevacizumab for den ikke-bevacizumab-svigt-kohorte eller terapeutisk antistof blev administreret) eller, for daglige regimer, ≥7 dage eller 5 halveringstider af lægemidlernes farmakokinetik/dynamik eller biologiske aktiviteter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. For forsøgspersoner, der tidligere har modtaget kemoterapi, skal alle toksiciteter være forsvundet ≤ Grad 1 før administration af undersøgelseslægemidlet. For patienterne i bevacizumab-svigt-kohorten skal svigt være opstået inden for de foregående 90 dage efter modtagelse af den sidste bevacizumab-dosis.
8. Afsluttet strålebehandling ≥90 dage før studiestart.
9. Fuldførte administrationen af ​​ethvert forsøgsmiddel ≥14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlets farmakokinetiske/dynamiske eller biologiske aktiviteter, alt efter hvad der er længst, før undersøgelsen starter.
10. Karnofsky præstationsstatus på ≥60 %.
11. Genvundet til grad 1 eller derunder fra de toksiske virkninger af enhver tidligere intervention.
12. Patienter, der modtager EIAD'er, skal skiftes til ikke-EIAD'er mindst 14 dage før studiestart.

13. Tilstrækkelig nyre-, lever- og knoglemarvsfunktion i henhold til følgende kriterier:

    • Absolut neutrofiltal ≥1500/mcL
    • Blodplader ≥150.000/mcL
    • Total bilirubin inden for øvre normalgrænse (ULN)
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 X institutionel ULN
    • Kreatinin inden for normale grænser eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min for patienter med kreatininniveauer over normale grænser.
14. Demonstrerede, efter investigators mening, evnen til at følge de nødvendige anvisninger for at deltage i det kliniske forsøg.

15. Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder som følger:

    • En intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året.
    • Vasektomiseret partner, som er steril før den kvindelige patients indrejse og er den eneste seksuelle partner for den kvinde.
    • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt.
    • Dobbeltbarriere prævention (kondom med sæddræbende gelé, skumstikpille eller film; mellemgulv med sæddræbende middel eller mandligt kondom og mellemgulv med sæddræbende middel).

    Bemærk: Disse metoder skal bruges konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og instruktionerne fra den behandlende læge. Orale præventionsmidler er ikke pålidelige på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner og bør bruges med forsigtighed, hvis patienten insisterer på deres brug som præventionsmiddel.

16. En forventet levetid på mere end 2 måneder.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter på terapeutisk Coumadin; dog vil patienter på terapeutisk Coumadin, som kan skifte til lavmolekylært heparin (LMWH) mindst 7 dage før første dosering, være berettiget til at deltage i undersøgelsen.
2. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
3. Tidligere malignitet bortset fra kurativt behandlet basalcelle- eller livmoderhalscarcinom in situ eller tilstrækkeligt behandlet kræft i stadie I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission, og hvor patienten har været sygdomsfri i tre år.
4. Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
5. Kendt HIV-infektion.
6. Enhver anden tilstand, der ville kompromittere behandling og/eller evaluering med rimelig sikkerhed.
7. Afsluttet intrakraniel kirurgi ≤ 14 dage før undersøgelsens start.

8. Modtog et anti-epilpetikum, som er en CYP3A4-inducer fra ≤ 14 dage før screening indtil undersøgelsens afslutning. Se bilag 1 for listen over enzyminducerende antiepileptika.

   Inducere af CYP3A4 kan også ændre metabolismen af ​​AR-67. Følgende liste over CYP3A4-inducere er forbudt fra 14 dage før screening gennem afbrydelse af undersøgelsen:

   • HIV: efavirenz, nevirapin
   • Antibiotika: rifampin (rifampicin), rifabutin, rifapentin
   • Antiretrovirale midler: efavirenz, nevirapin
   • Diverse: Perikon, modafinil
   • Anti-epileptiske lægemidler: phenytoin, phenobarbital, primidon, carbamazapin, oxcarbazapin og topiramat

9. Samtidig administration af AR-67 og medicin, der er substrater for CYP450-enzymer og har potentiale til at forårsage alvorlige og/eller livstruende bivirkninger, er forbudt. Disse lægemidler omfatter (men er ikke begrænset til):

   • Antikoagulantia: terapeutisk coumadin
   • Orale hypoglykæmi: glilpizid, glyburid, tolbutamid, glimepirid, nateglinice
   • Erektil dysfunktionsmidler: sildenafil, tadalafil, vardenafil
   • Ergotderivater: dihydroergotamin, ergonovin, ergotamin, methylergonovin
   • Neuroleptika: pimozid
   • Antiarytmika: bepridil, flecainid, lidocain, meziletin, amiodaron, quinidin, propafenon
   • Immunmodulatorer: cyclosporin, tacrolimus, sirolimus
   • Diverse: theophyllin, quetiapin, risperidon, tacrin, clozapin, atomoxetin

10. Følgende liste over CYP3A4-hæmmere er forbudt fra 14 dage før screening gennem afbrydelse af undersøgelsen:

    • Antibiotika: clarithromycin, erythromycin, troleandomycin
    • HIV: antiretrovirale midler (delaviridin), proteasehæmmere (ritonavir, indinavir, saquinavir, nelfinavir, amprenavir, lopinavir)
    • Antisvampemidler: itraconazol, ketoconazol, voriconazol, fluconazol (>150 mg dagligt)
    • Antidepressiva: nefazodon, fluvoxamin
    • Calciumkanalblokkere: verapamil, diltiazem
    • Gastrointestinale: cimetidin, aprepitant
    • Diverse: grapefrugt eller juice
11. Progressiv sygdom med topoisomerase I-hæmmere.
12. Anamnese med anafylaktisk injektionsreaktion af > grad 3 til ethvert produkt, der er brugt til at formulere AR-67.