Vorinostat og isotretinoin til behandling af patienter med højrisiko refraktær eller tilbagevendende neuroblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal være =< 21 år, når de er registreret i undersøgelsen for dosisniveauer -1 til 5 og ekspansionskohorte 1; patienter i alderen 22-30 år på tidspunktet for undersøgelsesregistreringen er kvalificerede til udvidelseskohorte 2
• Patienter skal have en diagnose af neuroblastom enten ved histologisk verifikation af neuroblastom og/eller påvisning af tumorceller i knoglemarven med øget urin katekolamin
• Patienter skal have højrisiko neuroblastom

• Patienter skal have mindst EN af følgende:

  • Tilbagevendende/progressiv sygdom til enhver tid; biopsi ikke påkrævet, selvom delvis respons på intervenerende terapi
  • Refraktær sygdom (dvs. mindre end en delvis respons på frontlinjeterapi, inklusive minimum 4 cyklusser af kemoterapi); der kræves ingen biopsi for at dokumentere berettigelse
  • Vedvarende sygdom efter mindst en delvis respons på frontlinjebehandling (dvs. patienten har haft mindst et delvist respons på frontlinjebehandling, men har stadig resterende sygdom ved metaiodobenzylguanidin [MIBG]-scanning, computertomografi [CT]/magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller knoglemarvsaspirater/biopsier); patienter i denne kategori SKAL have histologisk bekræftelse af levedygtigt neuroblastom fra mindst ét ​​resterende sted; tumor set på rutinemæssig knoglemarvsmorfologi er tilstrækkelig; knoglemarvsimmunocytologi alene er ikke tilstrækkelig til at være berettiget

• Patienter skal have mindst ET af følgende sygdomssteder (eksklusive de patienter, der er angivet i udvidelseskohorten):

  • Målbar tumor på MR- eller CT-scanninger eller røntgen; målbar er defineret >= 20 mm i én dimension; for spiral-CT defineret som >= 10 mm i én dimension; for patienter med vedvarende sygdom skal en biopsi af stedet set på CT/MRI have påvist levedygtigt neuroblastom; hvis læsionen blev bestrålet, så skal biopsi udføres >= 4 uger efter bestrålingen er afsluttet
  • MIBG-scanning med positiv optagelse på mindst ét ​​sted; for patienter med vedvarende sygdom skal en biopsi af et MIBG-positivt sted have demonstreret levedygtigt neuroblastom; hvis læsionen blev bestrålet, så skal biopsi udføres >= 4 uger efter bestrålingen er afsluttet
  • Knoglemarv med tumorceller set på rutinemorfologi (ikke kun ved neuronspecifik enolase [NSE] farvning) af en knoglemarvsprøve af et bilateralt aspirat og/eller biopsi
• Patienter, der indgår i ekspansionskohorter 1 eller 2, som har haft et tidligere tilbagefald, er kvalificerede uden målbare eller evaluerbare tumorsteder (dvs. i anden fuldstændig respons)
• Patienter skal have en forventet levetid på mindst 6 uger og en Lansky (=< 16 år) eller Karnofsky (> 16 år) score på mindst 50
• Patienterne skal være helt restituerede efter de akutte toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling før studieindskrivning
• Skal have modtaget sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi mindst 3 uger før start af vorinostat; dette inkluderer cytotoksiske midler givet på et lavdosis metronomisk regime
• Skal have modtaget sidste dosis biologisk (anti-neoplastisk middel) (inklusiv retinoider) mindst 7 dage før start af vorinostat
• Skal have modtaget sidste dosis af monoklonale antistoffer i mindst 7 dage eller 3 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før start af vorinostat
• Patienter må ikke have modtaget stråling (lille port) i mindst to uger før start af vorinostat; for patienter med kun ét sted med målbar eller evaluerbar sygdom, må stråling ikke være blevet givet til dette sted, medmindre dette sted har vist tydelig progression efter stråling
• Mindst 12 uger før start af vorinostat er påkrævet efter forudgående strålebehandling med stort felt (dvs. total kropsbestråling, kraniospinal, hel abdominal, total lunge, > 50 % marvplads), ellers skal der være gået minimum 6 uger, hvis andre betydelig knoglemarvsstråling (BM).
• Patienter er kvalificerede 6 uger efter datoen for autolog stamcelleinfusion efter myeloablativ behandling (tidsbestemt fra start af vorinostat); patienter er kvalificerede 6 uger efter datoen for allogen stamcelletransplantation, hvis der ikke er tegn på aktiv graft versus værtssygdom; patienter, der modtager en autolog stamcelleinfusion til støtte for ikke-myeloablativ terapi, er kvalificerede til enhver tid, så længe de opfylder de hæmatologiske og andre organfunktionskriterier for berettigelse
• Der skal være gået mindst 6 uger efter 131I-MIBG-behandling (tidsbestemt fra start af vorinostat)
• Alle cytokiner eller hæmatopoietiske vækstfaktorer skal seponeres mindst 7 dage før tilmelding til denne protokol
• Patienter må ikke modtage andre anticancermidler eller strålebehandling på tidspunktet for undersøgelsens start eller under undersøgelsen
• Patienter må ikke modtage anden undersøgelsesmedicin (dækket af et andet forsøgslægemiddel [IND]) inden for 30 dage efter indtræden i undersøgelsen eller under undersøgelsen
• Da valproinsyre har histon-deacetylase (HDAC)-hæmmende aktivitet, må patienter ikke have modtaget valproinsyre inden for 30 dage efter undersøgelsens start
• Forlængelse af det korrigerede QT (QTc)-interval er sjældent set hos voksne, der får vorinostat; patienter må ikke modtage azol anti-svampebehandling på tidspunktet for undersøgelsens start eller under protokolbehandling; yderligere midler, der vides at forlænge QTc-intervallet, bør undgås, medmindre terapeutisk alternativ medicin ikke er tilgængelig
• Patienter må ikke modtage pentamidinbehandling for Pneumocystis pneumoni (PCP) profylakse på tidspunktet for studiestart eller under protokolbehandling
• Ingen hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 7 dage efter tilmelding til denne protokol
• Patienter må ikke modtage enzym-inducerende antikonvulsiv behandling
• Hæmoglobin >= 8 g/dL (transfusion tilladt)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/uL for patienter uden marvmetastaser ved studieindskrivning; ANC >= 500/uL for patienter med marvmetastaser ved studieindskrivning
• Blodpladetal >= 50.000/ul, transfusionsuafhængig (ingen blodpladetransfusioner inden for 1 uge)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, så længe de opfylder hæmatologiske funktionskriterier; patienter med marvsygdom er ikke evaluerbare for hæmatologisk toksicitet; hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet forekommer hos to patienter, skal alle efterfølgende indrullerede patienter kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet, derfor vil patienter med marvmetastaser ikke være berettigede

• Serum kreatinin baseret på alder som følger:

  • 0,8 mg/dL (=< 5 år)
  • 1,0 mg/dL (> 5 og =< 10 år)
  • 1,2 mg/dL (> 10 og =< 15 år)
  • 1,5 mg/dL (> 15 år)
• Patienten skal have en urinanalyse med ikke mere end 1+ hæmaturi og/eller højst 1+ proteinuri
• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse for alder
• Serum glutamat pyruvat transaminase (SGPT) (alanin aminotransferase [ALT]) og serum glutamin oxaloeddikesyre transaminase (SGOT) (aspartat aminotransferase [AST}) < 3 x øvre normalgrænse (bemærk, at for ALT er den øvre grænse for normal for alle steder er defineret som 45 U/L)
• Alkalisk fosfatase =< 2,5 gange øvre normalgrænse
• Normal ejektionsfraktion (>= 55 %) dokumenteret ved enten ekkokardiogram eller radionuklid multi gated acquisition scan (MUGA) evaluering ELLER normal fraktioneret forkortelse (>= 27 %) dokumenteret ved ekkokardiogram
• Korrigeret QT (QTc) interval =< 450 msek
• Serumtriglycerid =< 300 mg/dL
• Serum calcium < grad 2
• Alle postmenarkale hunner skal have et negativt beta-humant choriongonadotropin (HCG); mænd og kvinder i den fødedygtige alder og i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention i hele deres deltagelse
• Patienter med andre igangværende alvorlige medicinske problemer skal godkendes af studielederen inden registrering
• Patient og/eller forælder skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Graviditet, amning eller manglende vilje til at bruge effektiv prævention under undersøgelsen; kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal acceptere at anvende passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen
• Patienter med sygdom i ethvert større organsystem, som ville kompromittere deres evne til at modstå terapi
• Patienter med en aktiv eller ukontrolleret infektion; patienter i langvarig antisvampebehandling er stadig kvalificerede, hvis de er kultur- og biopsi-negative i formodede radiografiske læsioner og opfylder andre organfunktionskriterier
• Patienter, der får enzym-inducerende anti-konvulsiva, pentamidin eller azol anti-svampebehandling
• Tidligere behandling med vorinostat kombineret med cisRA er ikke tilladt; forudgående behandling med enten vorinostat eller cis-retinsyre enkeltstof eller kombineret med alternative midler er tilladt
• Patienter med parabenallergi kan ikke tage cisRA-præparater, der indeholder denne forbindelse (dvs. Accutane, Sotret), men er berettigede, hvis de kan tage et alternativt præparat uden paraben