Resterende hypermethylering i tidligt stadie af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) som en del af adjuverende terapi og forebyggende strategi

Adjuverende kemoterapi er blevet en væsentlig del af behandlingen af ​​stadium IB-IIIA NSCLC-patienter baseret på 4 randomiserede kliniske forsøg, der viser overlevelsesfordele for patienter, der modtog adjuverende CT, onkologer begyndte oprindeligt at tilpasse denne behandlingsmodalitet til patologisk stadium IB-IIIA NSCLC-patienter [4]. Heri vil NSCLC-patienter blive behandlet i adjuverende omgivelser med konventionel dublet platinbaseret kemoterapi efterfulgt af 5-azacitidin, et demethyleringsmiddel. De planlagte doser, der skal anvendes i dette forsøg, er blevet grundigt undersøgt i tidligere udførte kliniske forsøg, der involverer alle terapeutiske midler.

Alle patienter vil gennemgå en grundig kirurgisk resektion af den primære lungetumor, og tegn på promotorhypermethylering af gener skal være til stede i tumorprøven og/eller blodprøven (plasma eller WBC). Indsamlingen af ​​tumorprøver vil blive betragtet som en prioritet for at korrelere tumor-"methyleringsmønsteret/-profilen" med serum-"methyleringsmønsteret/-profilen". Hvis tumorprøve af en eller anden grund ikke er tilgængelig, men patienten har mindst ét ​​af de 9 målgener hypermethyleret i serumet, er patienten berettiget til at blive optaget i forsøget.

Behandlingen vil bestå af 2 dele:

Del A. Adjuverende kemoterapi.

Efter kirurgisk resektion af NSCLC og test positiv for promotorhypermethylering i mindst én (1) af de beskrevne målrettede TSG'er, vil patienten starte adjuverende konventionel kemoterapi (dublet platinbaseret kemoterapi) til stadium IB-IIIA NSCLC. I tilfælde af at en patient med stadium IB nægter adjuverende kemoterapi, kan patienten stadig tilmeldes del B af undersøgelsen, hvis han/hun forstår konceptet med forsøget og underskriver et informeret samtykke.

Konventionel kemoterapi vil blive udvalgt efter de behandlende læger, undtagen i de tilfælde, hvor patologisk diagnose indikerer ikke-pladeepitel-NSCLC. Disse patienter vil blive behandlet med pemetrexed. Patienterne vil modtage i alt 4 cyklusser med adjuverende kemoterapi (hver cyklus gives hver 21. dag). Pegfilgrastim, en granulocyt-kolonistimulerende faktor (G-CSF), vil blive tilladt på dag 2 efter klinikerens skøn.

Alle patienter bør præmedicineres før administration af paclitaxel eller docetaxel for at forhindre alvorlige overfølsomhedsreaktioner (HSR). Sådan præmedicinering kan bestå af: dexamethason 20 mg oralt administreret ca. 12 og 6 timer før paclitaxel eller docetaxel; diphenhydramin 50 mg intravenøst ​​og cimetidin (300 mg) eller ranitidin (50 mg) intravenøst ​​30 minutter før paclitaxel. I tilfælde af pemetrexed vil patienten modtage en indsprøjtning af vitamin B-12 1.000 mcg IM en uge før start af behandlingen samt folinsyre 1 mg po dagligt en uge før pemetrexed-infusion og under hele behandlingsforløbet med dette antifolatmiddel.

Doserne og toksiciteten af ​​disse kemoterapimidler er meget godt beskrevet i det kliniske miljø, og patienter vil blive behandlet som enhver anden patient, der modtager standard kemoterapi.

Del B. Målrettet behandling med 5-azacitidin.

Hvis patienten beslutter sig for ikke at modtage adjuverende kemoterapi, kan patienten stadig optages i undersøgelsen, hvis patienten forstår konceptet med kemoprævention og giver sit samtykke til blodprøvetagning under 5-azacitidin administration og opfølgning (informeret samtykke underskrevet). Denne del af undersøgelsen består af 6 cyklusser af 5-azacitidin (Vidaza®, Celgene, Summit, NJ, USA).

Fire uger efter afslutning af adjuverende kemoterapi (dag 28 fra dag 1 i sidste kemoterapicyklus), vil patienten fortsætte sin behandlingsplan med 6 cyklusser af 5-azacitidin. For at være berettiget til denne del af undersøgelsen må patienten ikke have tegn på sygdom (NED). Patienten vil således blive vurderet ved CT-scanning thorax/abdomen/bækken med og uden intravenøs kontrast forud for påbegyndelse af del B. Ved jodallergi/anafylaksi anamnese vil patienten blive vurderet med MR. Progression af sygdom vil blive defineret af RECIST kriterier.

Patienten vil modtage 5-azacitidin i en dosis på 75 mg/m2 intravenøst ​​dagligt på dag 1-5 hver 28. dag i 6 cyklusser. Biologiske korrelater vil blive udført i denne periode. Toksicitetshåndtering er beskrevet i afsnit 6.0. Brugen af ​​vækstfaktorstøtte (enten erythropoietinstimulerende midler eller G-CSF) vil også være tilladt efter den behandlende læges skøn.

Anatomiske studier:

Alle patienter vil have kirurgisk resektion af den primære tumor. Stykker af det resekerede tumor- og ikke-tumor-lungevæv, der ikke er nødvendige for patologisk evaluering, vil blive frosset i optimal temperaturforbindelse (OTC) og gemt til molekylær analyse.

Som en del af indskrivningsprocessen vil patienten blive vurderet gennem CT-scanning af bryst/mave/bækken med og uden intravenøs kontrast eller med MR i tilfælde af kontraindikation for jodkontrast, før påbegyndelse af del B af behandlingen (bekræfter klinisk og radiologisk "ingen tegn på sygdom-NED"). En anden vurdering vil blive udført 4 uger efter den sidste dosis af 5-azacitidin (for at bekræfte NED-status). Patienten vil blive fulgt klinisk op hver 3. måned indtil afslutningen af ​​2 år efter behandlingen. Billeddiagnostiske tests vil blive udført hver 3. måned med CT-scanning som en del af standardopfølgningen indtil afslutningen af ​​2 år efter operationen. Efter 2 års afslutning efter behandling vil patienten blive fulgt op hver 6. måned i klinikken og også ved røntgenundersøgelser indtil afslutning af 5 år efter behandling. I tilfælde af klinisk mistanke om progression vil patienten gennemgå en grundig og fuldstændig oparbejdning for at udelukke denne mulighed. Dette kan omfatte billeddiagnostiske tests, biopsi eller andre tests og procedurer.

Biologiske korrelater:

Udgangspunktet for undersøgelsen er, at visse loci vil blive hypermethyleret i patienternes lungekræftprøve. For nogle loci (som vi skal kalde Type I) vil tumoren vise signifikant forhøjet methylering sammenlignet med tilstødende histologisk normalt væv, hvilket giver et cancerspecifikt methyleringssignal. Andre loci (som vi vil referere til som Type II) kan være methyleret i tumoren såvel som i det tilstødende "histologisk" normale væv og/eller WBC'er. Disse loci vil ikke være kræftspecifikke markører, selvom de kan indikere præcancerøse ændringer, eller de kan være tegn på "kræftrisiko". Deres hypermethylering kan være aldersassocieret eller miljøfremkaldt, hvilket giver "felteffekter" eller "feltdefekter". Feltdefekter vil bestå af molekylære ændringer (i dette tilfælde hypermethylering), der endnu ikke er synlige som histologiske ændringer.

Uafhængigt af om et hypermethyleret locus er specifikt for åbenlys cancer (Type I) eller ej (Type II), ville det være af interesse for undersøgelsen. Disse type II ændringer ville være "hypotesegenererende". Da det er veldokumenteret i litteraturen, at DNA fra celler kan udskilles i blodbanen (mere i tilfælde af kræftpatienter), ville det forventes, at i det mindste for nogle af de loci, der er hypermethylerede (Type I og II), ville denne methylering kunne påvises i plasmaet. Tumorvævsmethylering vil blive korreleret med serum opnået på tidspunktet for tumorresektion.

Det kunne forventes, at fuldstændig resektion ville føre til en reduktion eller fuldstændig forsvinden af ​​methyleringssignalet for Type I loci i plasmaet, eftersom kilden til signalet er blevet fjernet. Type II viser også methylering i vævet ved siden af ​​tumoren, disse loci kan fortsætte med at give signal i plasmaet (selvom det kan være noget formindsket).

Type I loci ville derfor være til stor nytte til at verificere fuldstændig resektion og til at overvåge recidiv (man ville forvente, at signalet ville stige igen, når kræften vokser tilbage), mens Type II loci ville være et fantastisk værktøj til at overvåge effektiviteten af ​​demethylerende lægemidler. Det skal erkendes, at spektret af Type I og Type II methylering muligvis ikke er skarpt afgrænset.