Gamma-Secretase/Notch Signaling Pathway Inhibitor RO4929097 til behandling af patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken der ikke er nogen standardbehandling
• Patienter må ikke have modtaget stråling til > 25 % af knoglemarven
• ECOG ydeevnestatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Prækliniske undersøgelser viser, at RO4929097 er et substrat for CYP3A4 og inducerer CYP3A4-enzymaktivitet; der bør udvises forsigtighed, når RO4929097 doseres samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller hæmmere; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Der bør udvises forsigtighed ved dosering af ketoconazol, rifampin, omeprazol, midazolam, tolbutamid og dextromethorphan samtidig med CYP3A4-substrater, inducere og/eller inhibitorer; endvidere bør patienter, der samtidig tager medicin, som er stærke inducere/hæmmere eller substrater for CYP3A4, skiftes til alternativ medicin for at minimere enhver potentiel risiko; hvis sådanne patienter ikke kan skiftes til alternativ medicin, vil de være ude af stand til at deltage i denne undersøgelse
• Virkningerne af RO4929097 på det menneskelige foster under udvikling ved den anbefalede terapeutiske dosis er ukendt; af denne grund, og fordi Notch-signalvejshæmmere er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd bruge to former for prævention (dvs. barriereprævention og en anden præventionsmetode) mindst 4 uger før studiestart, for varigheden af ​​studiedeltagelsen og i mindst 12 måneder efter behandlingen; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse og i 12 måneder efter deltagelse i undersøgelsen, skal patienten straks informere den behandlende læge.
• Kvinder, der er randomiseret til regime I (arm B) og regime II (arm B), og som får rifampin, skal bruge en ekstra, ikke-hormonel prævention under cyklus 2; rifampin inducerer enzymer, der er ansvarlige for hormonmetabolisme, hvilket gør hormonel prævention ineffektiv; Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Patienter skal have målbar sygdom eller radiografisk evaluerbar metastatisk sygdom (f. knoglemetastaser) med tegn på sygdomsprogression (f.eks. nye læsioner eller stigende tumormarkører)
• Behandlede, stabile hjernemetastaser er tilladt; patienter skal være fire uger fra stråling med stabil hjernebilleddannelse og fri for enhver medicin, der bruges til at behandle hjernemetastaser, undtagen de antiepileptika, der ikke metaboliseres af cytochrom P450

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig (=< grad 1) fra klinisk signifikante bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere ; forudgående palliativ strålebehandling er tilladt, hvis der er forløbet mere end 2 uger, og patienten også er kommet sig til baseline eller grad < 1 efter eventuelle behandlingsbivirkninger
• Patienter får muligvis ikke andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som RO4929097, eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris og en historie med torsades de pointes eller anden væsentlig hjertearytmi bortset fra kronisk, stabil atrieflimren eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer hvilket ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi RO4929097 er en gamma-sekretasehæmmer med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med RO4929097, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med RO4929097; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• HIV-positive patienter, der modtager antiretroviral kombinationsbehandling, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med RO4929097; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Patienter med ukontrolleret hypocalcæmi, hypomagnesiæmi, hyponatriæmi, hypofosfatæmi eller hypokaliæmi defineret som mindre end den nedre grænse for normal for institutionen, trods tilstrækkelig elektrolyttilskud, er udelukket fra denne undersøgelse; Bemærk: det er acceptabelt at bruge korrigeret calcium ved fortolkning af calciumniveauer
• Patienter må ikke tage omeprazol eller dextromethorphan, eller være villige til kun at tage undersøgelsesdosis og formulering på PK-dagene; patienter, der har behov for eller sandsynligvis vil have behov for terapeutiske doser af disse lægemidler, er udelukket
• Patienter må ikke tage rifampin, ketoconazol, tolbutamid eller midazolam; patienter, der har behov for eller sandsynligvis vil have behov for terapeutiske doser af disse lægemidler, er udelukket
• Patienter må ikke tage monoaminoxidasehæmmere, såsom Clorgylin, Iproniazid, Isocarboxazid, Moclobemid, Nialamid, Pargylin, Phenelzine, Procarbazin, Rasagilin, Selegilin, Teloxantrone eller Tranylcypromin på grund af lægemiddelinteraktioner med dextromethorpha
• Patienter må ikke have akut snævervinklet glaukom eller ubehandlet åbenvinklet glaukom, da midazolam er kontraindiceret
• Baseline QTcF > 450 msek
• Patienter, der er serologisk positive for hepatitis A, B eller C, eller som har en historie med leversygdom, andre former for hepatitis eller skrumpelever er udelukket
• Patienter med malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der ville forstyrre intestinal absorption; patienter skal kunne sluge tabletter
• Da smertestillende medicin indeholdende opioid kan metaboliseres via CYP3A4-vejen, bør patienterne overvåges omhyggeligt for at undgå toksicitet, og doser justeres om nødvendigt. forsøgspersoner, der ikke ville tolerere justeringer i deres opioid smertestillende medicin, er udelukket
• Personer med en anamnese med hypoglykæmi, diabetes mellitus eller unormal glukagonregulering er udelukket; personer med en aktuel diagnose af diabetes mellitus, som er i behandling (dvs. insulin eller anden medicin) er ikke berettiget; en diagnose af diabetes mellitus, som styres af diæt, er tilladt
• Forsøgspersoner med mild til svær hudeksanthem er udelukket
• Et krav om antiarytmika eller anden medicin, der vides at forlænge QTc