Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Virkning af isoniazid på protoporphyrinniveauer i erytropoietisk protoporfyri (INHEPP)

19. november 2016 opdateret af: John Phillips, University of Utah

Kvantificering af virkningerne af isoniazidbehandling på erytrocyt- og plasmaprotoporphyrin IX-koncentration og plasmaaminolevulinsyre hos patienter med erytropoietisk protoporfyri

Ved erytropoietisk protoporfyri er der en ophobning af protoporphyrin IX (PPIX) i plasma og lever. Grunden til at det opbygges er enten det sidste trin til at lave hæm, indsættelse af jern i PPIX, er hastighedsbegrænsende eller der er en stigning i aktiviteten i det første trin i hæm-vejen.

Det kan være muligt at reducere mængden af ​​fremstillet PPIX og se et fald i symptomer. Det første skridt til at lave hæm er nøgletrinet i processen, og det bruger vitamin B6 som en co-faktor. Hvis efterforskerne kan begrænse mængden af ​​vitamin B6, kan efterforskerne muligvis reducere aktiviteten af ​​dette hastighedsbegrænsende trin. Med nedsat aktivitet af enzymet kan det være muligt for kroppen at udnytte al den PPIX, der er lavet, så ingen opbygges.

Studieoversigt

Status

Status

Angiver den aktuelle rekrutteringsstatus eller den udvidede adgangsstatus.
Afsluttet

Betingelser

Betingelser

Den sygdom, lidelse, syndrom, sygdom eller skade, der undersøges. På ClinicalTrials.gov kan tilstande også omfatte andre sundhedsrelaterede problemer, såsom levetid, livskvalitet og sundhedsrisici.

Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.

Detaljeret beskrivelse

Klinisk er både erytropoietisk protoporfyri (EPP) og X-linked EPP (XLEPP) karakteriseret ved smertefuld, ikke-blærende kutan fotosensitivitet med start i den tidlige barndom. EPP er den mest almindelige porfyri hos børn og den tredjehyppigste hos voksne (efter porphyria cutanea tarda og akut intermitterende porfyri). Rapporter om prævalens varierer mellem 5 og 15 tilfælde pr. million indbyggere.

EPP skyldes i de fleste tilfælde nedsat aktivitet af ferrochelatase (FECH), enzymet, der katalyserer inkorporeringen af ​​ferrojern i PPIX, det sidste trin i produktionen af ​​hæm. Mønstret for arv er autosomalt recessivt. Imidlertid er homozygositet for en FECH-mutation sjælden. Snarere er den nedsatte aktivitet en konsekvens af en kombination af en nedarvet inaktiverende mutation, der påvirker en FECH-allel, og en intronisk polymorfi, der ændrer splejsning af den anden allel. Det alternative splejsningssted producerer, når det anvendes, en ikke-funktionel FECH-messenger-ribonukleinsyre (mRNA). Det alternative splejsningssted bruges ca. 40 % af tiden. Derfor producerer den polymorfe allel ca. 60% af normal FECH-aktivitet og betegnes af denne grund hypomorf. Når den hypomorfe FECH-allel er i trans med den ikke-funktionelle mutantallel, er resultatet 30 % eller mindre af den normale FECH-enzymaktivitet. Denne subnormale FECH-aktivitet bliver hastighedsbegrænsende, hvilket resulterer i akkumulering af intracellulær PPIX. Selvom defekten formentlig kommer til udtryk i alle væv, stammer PPIX, der er ansvarlig for lysfølsomhed, primært fra marv retikulocytter.

Aminolevulinsyresyntase (ALAS), det første og hastighedsbegrænsende enzym i hæmbiosyntesevejen, katalyserer kondensationen af ​​glycin og succinyl-coenzym A (succinyl-CoA) til dannelse af aminolevulinsyre (ALA) og kræver pyridoxal 5'- fosfat som cofaktor. ALAS i pattedyrsceller er lokaliseret til mitokondriematrixen. Enzymet syntetiseres som et precursorprotein i cytosolen og transporteres ind i mitokondrier. To separate ALA-syntase-gener koder for husholdning (vævs-uspecifikke) og erythroide-specifikke former af enzymet (henholdsvis ALAS1 og ALAS2). Genet for human ALAS1 er på 3p.21 og locus for ALAS2 X-kromosomet ved Xp11.2.

De to former for ALAS er differentielt reguleret, ALAS1 er et husholdningsgen udtrykt i alle celler og ALAS2 er drevet af erythroidspecifikke transkriptionsfaktorer GATA1 og NF-E2. Derudover indeholder ALAS2 mRNA et jern-responsivt element (IRE) i dets 5'-utranslaterede region, svarende til mRNA'er, der koder for ferritin og transferrinreceptoren (hvor IRE er i genets 3' UTR). Gel-retardationsanalyse viste, at det jern-responsive element i ALAS2 mRNA er funktionelt [som vist ved binding til jernregulatorprotein 2 (IRP2)], hvilket indikerer, at translation af det erythroidspecifikke mRNA er direkte forbundet med tilgængeligheden af ​​jern og hæm i erythroide celler. I dette tilfælde, når den intracellulære jernkoncentration er relativt høj, er den tilgængelig for binding til IRP2, en proces, der forbedrer ubiquitin-medieret nedbrydning af IRP2. Under disse forhold er IRP2 ikke tilgængelig for binding til IRE-elementet i ALAS2, hvilket sletter beskeden for effektiv oversættelse. Omvendt, når intracellulært jern er relativt lavt, begrænses IRP2-nedbrydning, hvilket gør proteinet tilgængeligt for binding til IRE og derved blokerer translation af ALAS2-mRNA.

For nylig har en variant af EPP, nedarvet i et X-linked mønster (XLEP), vist sig at skyldes en ALAS2 gain-of-function mutation i exon 11. Mutationen resulterer i en trunkeret form af proteinet, der har supranormal specifik aktivitet som et resultat af mindre begrænsede enzym-substrat-interaktioner, hvilket resulterer i overproduktion af PPIX. Denne situation er i modsætning til EPP med muteret FECH, hvor PPIX akkumuleres på grund af mangelfuld hæmdannelse.

ALAS1 og 2 bruger pyridoxal phosphat (PLP) som en cofaktor. PLP er en modificeret form for vitamin B6. Det er blevet vist, at PLP komplekserer med isoniazid, der udtømmer cofaktoren. Denne PLP-udtømning har været en af ​​årsagerne til sideroblastisk anæmi.

Efterforskerne vil teste hypotesen om, at udtømning af PLP vil føre til nedsat aktivitet af ALAS.

Undersøgelsestype

Undersøgelsestype

Beskriver karakteren af ​​en klinisk undersøgelse. Undersøgelsestyper omfatter interventionelle undersøgelser (også kaldet kliniske forsøg), observationsundersøgelser (herunder patientregistre) og udvidet adgang.
Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

Tilmelding

Antallet af deltagere i en klinisk undersøgelse. Den "forventede" tilmelding er det mål for antallet af deltagere, som forskerne skal bruge til undersøgelsen.
11

Fase

Fase

Stadiet af et klinisk forsøg, der studerer et lægemiddel eller et biologisk produkt, baseret på definitioner udviklet af U.S. Food and Drug Administration (FDA). Fasen tager udgangspunkt i undersøgelsens formål, antallet af deltagere og andre karakteristika. Der er fem faser: Tidlig fase 1 (tidligere opført som fase 0), fase 1, fase 2, fase 3 og fase 4. Ikke relevant bruges til at beskrive forsøg uden FDA-definerede faser, herunder forsøg med enheder eller adfærdsmæssige indgreb.
  • Ikke anvendelig

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forenede Stater, 84132
        • University of Utah School of Medicine

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Berettigelseskriterier

De nøglekrav, som personer, der ønsker at deltage i et klinisk studie, skal opfylde eller de egenskaber, de skal have. Kvalifikationskriterier består af både inklusionskriterier (som er nødvendige for at en person kan deltage i undersøgelsen) og eksklusionskriterier (som forhindrer en person i at deltage). Typer af berettigelseskriterier omfatter, om en undersøgelse accepterer raske frivillige, har alders- eller aldersgruppekrav eller er begrænset af køn.

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Alle emner vil blive tilmeldt Longitudinal Study of the Porphyrias.

  • Hos patienter med EPP er inklusionskriterierne baseret på

    1. kliniske træk
    2. biokemiske fund, som dokumenteret af laboratorierapporter om porfyrispecifik test udført efter 1980
    3. molekylære fund, der dokumenterer identifikation af en mutation i FECH- eller ALAS2-gener (molekylær evidens for EPP er påkrævet for at blive inkluderet i undersøgelsen).

Disse data vil blive indhentet fra Porphyria Rare Disease Clinical Research Consortium Longitudinal Study (RDCRN Protocol 7201). En person skal være villig til at give skriftligt informeret samtykke og være 18 år eller ældre.

Autosomal EPP (EPP) og X-linked protoporphyria (XLEPP)

Kliniske egenskaber - a eller b påkrævet

  • En anamnese med ikke-blærende kutan lysfølsomhed, sædvanligvis med tidlig begyndelsesalder.
  • En diagnose af EPP eller XLEPP hos en pårørende.

Biokemiske fund

  • En markant stigning i erytrocyt-protoporphyrin [total erytrocyt-protoporphyrin >200 ug/dL, eller mere end 1,5 gange stigning i forhold til øvre normalgrænse på 80 ug/dL, med en overvægt af frit protoporphyrin (85-100 % i EPP og 50 -85 % i XLEPP). Bemærk: Metoder i nogle laboratorier til måling af frit erytrocyt-protoporphyrin (FEP) måler faktisk zinkprotoporphyrin, så disse resultater kan ikke stoles på til diagnose eller karakterisering af fænotypen i EPP og XLEPP.
  • Forøgede plasmaporphyriner med en fluorescensemissionstop ved ~634 nm.
  • Normale urinporfyriner (undtagen hos patienter med nedsat lever- og galdevej) og normalt ALA og porfobilinogen (PBG).

Molekylær fund - en af ​​følgende:

  • En sygdom, der forårsager FECH-mutation trans til IVS3-48C>T lavekspression FECH-allelen (aEPP)
  • To sygdomsfremkaldende FECH-mutationer (EPP, recessiv variant)
  • En gain-of-function ALAS2 C-terminal deletion/exon 11 mutation (XLEPP)

Ekskluderingskriterier:

  • Patienter med diagnosen EPP, som ikke kan dokumenteres ved DNA-test.
  • Patienter med tegn på aktiv leverskade som defineret ved serumtransaminasekoncentrationer, der er større end tre gange den øvre grænse for normalen, patienter med en anamnese med nylig (inden for 3 måneder efter indskrivning) eller igangværende alkoholmisbrug, dem med diabetes mellitus, der kræver behandling, nyreinsufficiens (serumkreatinin >2,0 mg/ml) eller tegn på underernæring (baseret på subnormal plasmakoncentration af transthyretin) vil ikke være berettiget til deltagelse i undersøgelsen.
  • Gravide og/eller ammende kvinder vil blive udelukket fra undersøgelsen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm

Deltagergruppe / Arm

En gruppe eller undergruppe af deltagere i et klinisk forsøg, der modtager en specifik intervention/behandling eller ingen intervention i henhold til forsøgets protokol.
Intervention / Behandling

Intervention / Behandling

En proces eller handling, der er i fokus for en klinisk undersøgelse. Interventioner omfatter lægemidler, medicinsk udstyr, procedurer, vacciner og andre produkter, der enten er til undersøgelse eller allerede er tilgængelige. Interventioner kan også omfatte ikke-invasive tilgange, såsom uddannelse eller ændring af kost og motion.
Eksperimentel: Isoniazid
Forsøgspersonerne vil modtage isoniazid dagligt i 2 måneder. Forsøgspersoner vil blive set hver anden uge for at få laboratorieprøver og sundhedstjek.
Medicin: Isoniazid
Isoniazid 5 mg/kg op til 300 mg pr. dag. Orale tabletter. 2 måneder.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Primære resultatmål

I et klinisk studies protokol er det planlagte resultatmål, der er det vigtigste for at evaluere effekten af ​​en intervention/behandling. De fleste kliniske undersøgelser har ét primært resultatmål, men nogle har mere end ét.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Ændring i plasmaprotoporphyrin IX-niveau
Tidsramme: Baseline og 3 måneder
Plasma Protoporphyrin IX vil blive målt ved baseline og efter 3 måneder
Baseline og 3 måneder

Sekundære resultatmål

Sekundære resultatmål

I en klinisk undersøgelses protokol er et planlagt resultatmål, der ikke er lige så vigtigt som det primære resultatmål for at evaluere effekten af ​​en intervention, men som stadig er af interesse. De fleste kliniske undersøgelser har mere end ét sekundært resultatmål.
Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Deltagere med øget solfølsomhed
Tidsramme: Baseline og 3 måneder
Undersøgelsesdeltagere blev bedt om at rapportere efter 3 måneder, hvis de havde oplevet en stigning i subjektive mål for solfølsomhed under forsøget. Rapporteret resultat er antallet af undersøgelsesdeltagere, der rapporterede øget solfølsomhed
Baseline og 3 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Sponsor

Den organisation eller person, der igangsætter undersøgelsen, og som har myndighed og kontrol over undersøgelsen.
University of Utah

Samarbejdspartnere

Samarbejdspartnere

En anden organisation end sponsoren, der yder støtte til en klinisk undersøgelse. Denne støtte kan omfatte aktiviteter relateret til finansiering, design, implementering, dataanalyse eller rapportering.
National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)
University of Alabama at Birmingham
Icahn School of Medicine at Mount Sinai
University of California, San Francisco
University of Texas

Efterforskere

Efterforskere

En forsker involveret i et klinisk studie. Beslægtede termer omfatter stedets principal investigator, site sub-investigator, studieformand, undersøgelsesleder og undersøgelseshovedinvestigator.
  • Ledende efterforsker: John D Phillips, PhD, University of Utah

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

Studiestart

Den faktiske dato, hvor den første deltager blev tilmeldt en klinisk undersøgelse. Den "forventede" undersøgelses startdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens startdato.
1. marts 2012

Primær færdiggørelse (Faktiske)

Primær færdiggørelse

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention for at indsamle endelige data for det primære resultatmål. Hvorvidt det kliniske studie sluttede i henhold til protokollen eller blev afsluttet, påvirker ikke denne dato. For kliniske undersøgelser med mere end ét primært resultatmål med forskellige afslutningsdatoer refererer dette udtryk til den dato, hvor dataindsamlingen er afsluttet for alle de primære resultatmål. Den "forventede" primære afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være den primære afslutningsdato for undersøgelsen.
1. december 2015

Studieafslutning (Faktiske)

Studieafslutning

Den dato, hvor den sidste deltager i et klinisk studie blev undersøgt eller modtog en intervention/behandling for at indsamle endelige data for de primære resultatmål, sekundære udfaldsmål og uønskede hændelser (det vil sige den sidste deltagers sidste besøg). Den "forventede" undersøgelses afslutningsdato er den dato, som forskerne tror vil være undersøgelsens afslutningsdato.
1. december 2015

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

Først indsendt

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsendte en undersøgelsespost til ClinicalTrials.gov. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den første indsendte dato og postens tilgængelighed på ClinicalTrials.gov (den første offentliggjorte dato).
5. marts 2012

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

Den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator første gang indsender en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Sponsoren eller investigatoren skal muligvis revidere og indsende en undersøgelsespost en eller flere gange, før NLM's kvalitetskontrolkriterier er opfyldt. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
9. marts 2012

Først opslået (Skøn)

Først opslået

Datoen, hvor undersøgelsesposten først var tilgængelig på ClinicalTrials.gov efter National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgang er afsluttet. Der er typisk en forsinkelse på et par dage mellem den dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte undersøgelsesposten, og den første offentliggjorte dato.
12. marts 2012

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

Sidste opdatering sendt

Den seneste dato, hvor ændringer i en undersøgelsespost blev gjort tilgængelig på ClinicalTrials.gov. Der kan være en forsinkelse mellem det tidspunkt, hvornår ændringerne blev indsendt til ClinicalTrials.gov af undersøgelsens sponsor eller investigator (datoen for sidste opdatering afsendt) og den sidste opdatering, der blev sendt.
16. januar 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator indsendte ændringer til en undersøgelsespost, der er i overensstemmelse med National Library of Medicine (NLM) kvalitetskontrol (QC) gennemgangskriterier. Det er sponsorens eller investigatorens ansvar at sikre, at undersøgelsesposten er i overensstemmelse med NLM QC-gennemgangskriterierne.
19. november 2016

Sidst verificeret

Sidst verificeret

Den seneste dato, hvor undersøgelsens sponsor eller investigator bekræftede oplysningerne om en klinisk undersøgelse på ClinicalTrials.gov som nøjagtige og aktuelle. Hvis en undersøgelse med rekrutteringsstatus som rekruttering; rekrutterer endnu ikke; eller aktiv, ikke rekruttering er ikke blevet bekræftet inden for de seneste 2 år, er undersøgelsens rekrutteringsstatus vist som ukendt.
1. november 2016

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

Andre undersøgelses-id-numre

Andre identifikatorer eller ID-numre end NCT-nummeret, der er tildelt til en klinisk undersøgelse af undersøgelsens sponsor, finansieringsgivere eller andre. Disse numre kan omfatte unikke identifikatorer fra andre forsøgsregistre og National Institutes of Health-bevillingsnumre.
  • UTINH
  • U54DK083909 (U.S. NIH-bevilling/kontrakt)

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Erytropoietisk protoporfyri (EPP)

Kliniske forsøg med Isoniazid

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Cookieindstillinger

Vi bruger cookies for at sikre, at vi giver dig den bedste oplevelse på vores hjemmeside. For flere detaljer skal du læse omhyggeligt vores Politik om beskyttelse af personlige oplysninger og cookies. ...>>>Du kan når som helst ændre dine præferencer eller trække dit samtykke tilbage ved at slette cookies fra din hjemmeside eller computer som beskrevet i politikken. Accepter det og vælg dine præferencer ved at markere de tilsvarende felter i afsnittet "Administrer indstillinger" nedenfor. Læs vores servicevilkår omhyggeligt, inden du fortsætter med at bruge nogen del af dette websted.
«Administrer indstillinger