Akt-hæmmer MK2206, Lapatinib Ditosylate og Trastuzumab til behandling af patienter med lokalt avanceret eller metastatisk HER2-positiv bryst-, gastrisk eller gastroøsofageal kræft, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet HER2-positivt invasivt bryst-, gastrisk- eller gastroøsofagealt karcinom, som er lokalt fremskredent og ikke-opererbart eller metastatisk, og for hvilket der ikke findes standardkurative eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive; HER2-positiv er defineret som HER2-overekspression og/eller amplifikation som bestemt ved immunhistokemi (3+) eller fluorescens in situ hybridisering (FISH) (>= 2,0)
• Patienter skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm med konventionelle teknikker eller som >= 10 mm med spiral computertomografi (CT) scanning
• Patienter kan tidligere have modtaget trastuzumab eller lapatinib som en del af et regime i adjuverende eller metastatiske omgivelser med tegn på progression
• Ingen begrænsning på tidligere kemoterapi regimer for fremskreden stadium sygdom; ingen begrænsning for forudgående hormonbehandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid på mere end tre måneder
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved multi-gated radionuklid angiografiskanning (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO) ved eller over den nedre normalgrænse på 50 %
• Leukocytter >= 3.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.000/mcL
• Blodplader >= 100.000/mcL
• Total bilirubin inden for normale institutionelle grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddiketransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X institutionel øvre normalgrænse
• Kreatinin inden for normale institutionelle grænser ELLER kreatininclearance >= 60 ml/min/1,73 m^2 for patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
• Virkningerne af MK-2206 på det udviklende menneskelige foster er ukendte; af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Patienter skal kunne sluge hele tabletter; indgivelse af nasogastrisk eller gastrostomi (G) sonde er ikke tilladt; tabletter må ikke knuses eller tygges
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de påbegyndte undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere; hvis patienten har resterende toksicitet fra tidligere behandling, skal toksiciteten være =< grad 1
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler; ingen samtidig brug af endokrin terapi er tilladt; patienter på bisfosfonater eller denosumab for knoglemetastaser eller osteopeni/porose anses for at være kvalificerede
• Patienter med aktive hjernemetastaser, der kræver stråling, bør udelukkes, da de kan udvikle progressiv neurologisk dysfunktion, som ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger; patienter med stabile hjernemetastaser (mets) (> 6 måneder uden ændring i steroider eller anfaldsmedicin) vil blive betragtet som kvalificerede
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som MK-2206, trastuzumab eller lapatinib
• Patienter, der får medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer cytochrom P450 3A4 (CYP450 3A4), er ikke kvalificerede
• Prækliniske undersøgelser viste potentialet af MK-2206 til induktion af hyperglykæmi hos alle testede prækliniske arter; Patienter med diabetes eller i risiko for hyperglykæmi bør ikke udelukkes fra forsøg med MK-2206, men hyperglykæmien bør kontrolleres godt på orale midler eller insulin, før patienten går ind i forsøget; patienter med dårligt kontrolleret diabetes med hæmoglobin (Hgb)A1C > 9 % vil blive udelukket
• Prækliniske undersøgelser indikerede forbigående ændringer i korrigeret QT-interval (QTc)-interval under MK-2206-behandling; forlængelse af QTc-intervallet er potentielt et sikkerhedsproblem under MK-2206-behandling; kardiovaskulær baseline QTc > 480 msek vil udelukke patienter fra deltagelse i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi MK-2206 er et middel med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger; fordi der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med MK-2206, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med MK-2206; disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse
• Patienter med ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens eller med en historie med myokardieinfarkt inden for 6 måneder; patienter med højrisiko ukontrollerede arytmier (ventrikulær takykardi, højgradig atrioventrikulær [AV] blok, supraventrikulære arytmier, som ikke er tilstrækkeligt hastighedskontrollerede); patienter med ukontrolleret hypertension (dvs. over 160/90 mmHg); patienter, der er kontrolleret på antihypertensiv medicin, får lov til at deltage i undersøgelsen
• Patienter, der vides at være humane immundefektvirus (HIV)-positive og er i antiretroviral kombinationsterapi, er ikke kvalificerede på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med MK-2206; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi, og som sådan vil patienter med cluster of differentiation (CD)4-tal < 200 blive udelukket; HIV-positive patienter, der ikke er på antiretrovirale midler og med et tilstrækkeligt CD4-tal, vil blive betragtet som kvalificerede