Farmakogenetisk og farmakokinetisk undersøgelse af Clopidogrel (PPSC)

Sammenslutninger af farmakogenetiske og farmakokinetiske faktorer med clopidogrel lavt respons og klinisk resultat hos patienter med koronar stentimplantation: en registreringsundersøgelse

Publicerede data, der forbinder clopidogrels manglende respons på uønskede iskæmiske hændelser, tyder på, at omfanget af trombocythæmning af clopidogrel kan overvåges og individuelt justeres. Dette er blevet testet i randomiserede kliniske forsøg (ARCTIC, GRAVITAS og TRIGGER-PCI), men på trods af reduceret trombocytreaktivitet, reducerede en strategi med behandlingsjustering baseret på blodpladefunktionsmonitorering ikke forekomsten af ​​hjerteiskæmiske hændelser1, hvilket indikerer, at de fleste farmakodynamiske tests overvåget anti-blodpladebehandling mislykkedes indtil videre.

Vi udførte derfor denne registreringsundersøgelse for at undersøge, om de farmakogenetiske og farmakokinetiske faktorer er forbundet med clopidogrel lavt respons såvel som klinisk resultat, og havde til formål at tilvejebringe nye mål for den individualiserede anti-trombocytbehandling.

Inklusionskriterier:

1. Rekrutter successivt alle patienter, der modtager stentimplantation og tager aspirin 100 mg og clopidogrel 75 mg én gang dagligt (7:00 om morgenen) i mere end 5 dage.
2. Patient i alderen >18 år;
3. Underskrevet informere samtykke.

Eksklusionskriterier:

1. intolerant med behandling med aspirin eller clopidogrel (f. allergiske reaktioner eller gastrointestinal blødning);
2. tager medicin, der kan forstyrre trombocythæmmende virkning af clopidogrel (f. vitamin K-antagonister, direkte orale antikoagulantia eller ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler);
3. med myelodysplastisk syndrom eller abnormt baseline trombocyttal på < 80 × 10∧9/L eller > 450 × 10∧9/L;
4. hæmoglobin < 90 g/l;
5. med en historie med hjerneblødning inden for 1 år;
6. i graviditeten.

Klinisk dataindsamling:

1. Patienternes grundlæggende egenskaber.
2. Diagnose og komplicerede sygdomme.
3. Medicinsk behandling og interventionel behandling.

Metoder:

Blodprøver udtages 5 dage efter, at patienterne har taget clopidogrel for at udføre den genetiske test og bestemme lystransmittansaggregationen (LTA) og serumniveauerne af moder-clopidogrel, mellemliggende og aktive metabolitter af clopidogrel. LTA skal genbestemmes 1 måned efter indtagelse af clopidogrel. Clopidogrel lavt respons er defineret som hæmningen af ​​trombocytaggregation (IPA) som respons på 5μM ADP er mere end 40 %. Klinisk opfølgning vil blive udført 1 måned, 6 måneder og 1 år efter, at patienterne er inkluderet. Større kardiovaskulære hændelser (MACE) er sat som død, ikke-dødelig myokardieinfarkt (MI), iskæmisk slagtilfælde. Forbindelser mellem de farmakogenetiske og farmakokinetiske faktorer med clopidogrel lavt respons og klinisk resultat vil blive analyseret.

Tester:

1. ADP-induceret blodpladeaggregation: LTA som svar på 5μM ADP.
2. Arachidonsyre (AA)-induceret blodpladeaggregation: LTA som respons på 1 mM AA.
3. Samtidig påvisning af clopidogrel, 2-oxo-clopidogrel og dets thiolmetabolit i humant plasma ved højtydende væskekromatografi-tandem massespektrometri (HPLC-MS/MS) metode.
4. GWAS-scanning eller genotypebestemmelse af ABCB1, CYP2C19, paraoxonase 1 (PON1), CYP3A5, P2RY12.

Stikprøvestørrelse: Vi planlægger at rekruttere 1800 patienter.

Klinisk opfølgning: 1 måned, 6 måneder og 1 år efter patienternes inkluderet.

Større kardiovaskulære hændelser (MACE): Dødsfald, ikke-dødelig MI, iskæmisk slagtilfælde.

Mindre uønskede kardiovaskulære hændelser: Hospitalsindlæggelse, revaskularisering, stenttrombose (ARC-definition) og mindre, moderat og større blødning (TIMI-definition).