Intraperitoneal docetaxel med cisplatin og TS-ONE til mavekræft med peritoneal karcinomatose

Peritoneal carcinomatosis (PC) er almindelig ved fremskreden gastrisk cancer, og den har en dårlig prognose; den gennemsnitlige overlevelsestid er 3 til 6 måneder. Mavekræft med PC betragtes som uhelbredelig, og patienter udsættes for ikke-kirurgisk behandling, primært kemoterapi. I øjeblikket er der ingen etableret standardbehandling for disse patienter.

Der er udviklet en multidisciplinær tilgang til behandling af gastrisk cancer, herunder kemoterapi, strålebehandling og kirurgi, og overlevelsesgevinster er blevet påvist i adjuverende omgivelser. Nye kemoterapeutiske midler: taxaner (paclitaxel og docetaxel), irinotecan, oxaliplatin, fluoropyrimidin (TS-ONE og capecitabin) har vist aktivitet i mavekræft. Forskellige kombinationskemoterapiregimer for inoperabel og metastatisk mavekræft praktiseres i forskellige dele af verden. Epirubicin, cisplatin og 5-fluorouracil (ECF) bruges i Europa, mens TS-ONE og cisplatin er almindeligt anvendt i asiatiske lande som Japan og Korea. Den mediane overlevelsestid (MST) med disse regimer var henholdsvis 8,9 og 13 måneder. Brug af docetaxel, cisplatin og 5-fluorouracil (DCF) blev foreslået i V325-studiet, MST var 9,2 måneder, men toksiciteten (grad 3-4 neutropeni) blev rapporteret at være signifikant højere i DCF-gruppen sammenlignet med CF-gruppen. Der er dog få forsøg til at studere den specifikke effektivitet af disse regimer på PC.

Systemisk kemoterapi anses for at være mindre effektiv mod PC på grund af eksistensen af ​​den blod-peritoneale barriere (BPB). Barrieren hæmmer bevægelsen af ​​lægemidler fra systemisk cirkulation til peritonealhulen. Intraperitoneal (IP) kemoterapi har den fordel, at den opretholder en høj lægemiddelkoncentration i peritonealhulen og reducerer den systemiske toksicitet. Paclitaxel og docetaxel har vist sig at have høj peritoneal koncentration i dyreforsøg og anses for at være ideelle lægemidler til IP-administration.

Neoadjuverende intraperitoneal/systemisk kemoterapi (NIPS) er en ny tovejs induktionskemoterapi til behandling af PC fra mavekræft. Målet med NIPS er at inducere en reduktion af pc-volumen. Bidirektionel betyder, at NIPS kan angribe PC fra både peritonealhulen og de subperitoneale blodkar. Patienter med god respons på NIPS kan gennemgå efterfølgende gastrectomy. Brugen af ​​TS-ONE og IP taxan (paclitaxel/docetaxel) var blevet undersøgt i fase I og II forsøg. Ischigami et al. rapporterede 1-års overlevelsesrate på 78 % og en samlet responsrate på 56 % ved brug af ugentlig intravenøs og IP paclitaxel kombineret med TS-ONE. Fujiwara et al. rapporterede 78 % af patienterne havde negativ peritoneal cytologi efter NIPS, og 16 ud af 18 patienter (88,9 %) gennemgik efterfølgende gastrectomi med en MST på 24,6 måneder. Der er ikke rapporteret nogen behandlingsrelateret dødelighed.

Systemisk DCF er forbundet med signifikant toksicitet, men den er overlegen i forhold til CF alene med hensyn til overlevelse (9,2 måneder vs. 8,6 måneder, p<0,02). Grad III/IV neutropeni blev rapporteret til at være 82 %. Det postuleres, at skift fra intravenøs docetaxel til IP docetaxel kan forbedre dets effektivitet mod PC og reducere den systemiske toksicitet. TS-ONE indeholder tegafur, 5-chlor-2,4-dihydroxypyridin (CDHP) og kaliumoxonat (Oxo). Dihydropyrimidindehydrogenase (DPD), som findes i leveren, nedbryder hurtigt 5-FU. Tilstedeværelsen af ​​CDHP, en specifik inhibitor af DPD, tillader en høj intraperitoneal lægemiddelkoncentration efter oral administration af TS-ONE, som er blevet påvist i en eksperimentel model.

Derfor foreslår vi en modifikation af DCF-kuren ved hjælp af IP-docetaxel, intravenøs cisplatin og oral TS-ONE i behandlingen af ​​mavekræftpatienter med PC. Vi sigter mod at studere den maksimalt tolererede dosis (MTD) og den anbefalede dosis (RD) af IP docetaxel, mens vi bruger faste doser af cisplatin og TS-ONE. Data om behandlingseffektivitet vil også blive registreret. Der er langtfra nogen undersøgelse om IP-kemoterapi i Hong Kong.