Et fase I-forsøg med kombinationen af ​​AZD2014 og ugentlig paclitaxel. (TAX-TORC)

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk dokumenteret solid tumor. refraktær over for konventionel behandling, eller hvor der ikke eksisterer nogen konventionel behandling eller afvises af patienten, eller hvor behandling med paclitaxel er en passende behandlingsmulighed. Patienter indskrevet i ekspansionsfasen skal kun have recidiverende kræft i æggestokkene, æggelederen eller primær peritonealcancer.
2. Patienter, som har haft konventionel behandling, og hvor paclitaxel er passende. I tilfælde, hvor paclitaxel er passende, men patienterne ikke allerede har modtaget det, kan patienten indskrives efter drøftelse mellem den henvisende onkolog og hovedforsker.
3. Forventet levetid på mindst 12 uger
4. ECOG-ydelsesstatus på 0-1
5. Kvinderne bør bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, bør ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er fertile eller skal have bevis for ikke-fertilitet
6. Mandlige patienter bør være villige til at bruge barriereprævention, dvs. kondomer
7. Målbar eller evaluerbar sygdom. Patienter indskrevet i ekspansionsfasen bør have målbar sygdom efter RECIST v1.1-kriterier

8. Hæmatologiske og biokemiske indeks inden for intervallerne vist nedenfor. Disse målinger skal udføres inden for en uge (dag -7 til dag 1), før patienten går i forsøget.

   • Hæmoglobin (Hb) ≥ 9,0 g/dL
   • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 x 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
   • Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x (ULN), hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller ≤ 5 gange ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
   • Alkalisk fosfatase (ALP) < 5 x ULN
   • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ukorrigeret værdi) ELLER serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
   • Fastende glukose ≤ 125 mg/dL (7 mmol/L)
   • Erytrocyt-HbA1c ≤ 59 mmol/mol
9. 18 år eller derover
10. Skriftligt (underskrevet og dateret) informeret samtykke og være i stand til at samarbejde om behandling og opfølgning

Ekskluderingskriterier:

1. Strålebehandling (undtagen af ​​palliative årsager), kemoterapi, endokrin terapi eller immunterapi i de foregående 3 uger (4 uger for forsøgslægemidler og 6 uger for nitrosoureas og Mitomycin-C) før behandling.

   N.B. Undtagelser fra dette er patienter, der får ugentlig taxol som standardbehandling, og som ikke har haft et delvist eller fuldstændigt respons efter 6 til 12 ugentlige doser. Disse patienter bør afbryde deres ugentlige taxolbehandling og kan meldes til dosisudvidelsesfasen uden en udvaskningsperiode.

2. CTCAE Grad 1 eller højere toksicitet fra tidligere systemisk anticancerbehandling før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (med undtagelse af alopeci)
3. Kendt leptomeningeal involvering, hjernemetastaser eller rygmarvskompression
4. Kendt overfølsomhed (>grad 2) over for taxaner, lægemidler indeholdende Cremophor, AZD2014 eller strukturelt/kemisk lignende lægemidler
5. Uløst tarmobstruktion
6. Aktuel refraktær kvalme og opkastning, kronisk mave-tarmsygdom, manglende evne til at sluge formuleret produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD2014
7. Patienter med diabetes type I eller ukontrolleret type II (HbA1c >59 mmol/mol vurderet lokalt) som vurderet af investigator
8. Større operation inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (eksklusive placering af vaskulær adgang), eller mindre operation inden for 2 uger efter indtræden i undersøgelsen, og som patienten endnu ikke er kommet sig fra
9. Behandling med warfarin. Patienter på warfarin for DVT/PE kan konverteres til LMWH.

10. Potente og moderate hæmmere og induktorer af CYP3A4/5, hvis de tages inden for de angivne udvaskningsperioder:

    • Hæmmere (konkurrencedygtige): ketoconazol, itraconazol, indinavir, saquinovir, nelfinavir, atazanavir, amprenavir, fosamprenavir, troleandomycin, telithromycin, fluconazol, nefazodon, cimetidin, aprepitant, miconazol, ude, 1 uges amphoxamin-periode (min. minimum udvaskningsperiode)
    • Hæmmere (tidsafhængig): erythromycin, clarithromycin, verapamil, ritonavir, diltiazem (2 ugers minimum udvaskningsperiode)
    • Induktorer: phenytoin, rifampicin, perikon, carbamazepin, primidon, griseofulvin, barbiturater, troglitazon, pioglitazon, oxcarbazepin, nevirapin, efavirenz, rifabutin (3 ugers minimum udvaskningsperiode) og phenobarbiton minimumsperiode (5 uger)

11. Potente og moderate hæmmere og inducere af CYP2C8, hvis de tages inden for de angivne udvaskningsperioder:

    • Hæmmere: Gemfibrozil, trimethoprim, glitazoner, montelukast, quercetin (1 uges minimum udvaskningsperiode)
    • Inducere: Rifampicin (3 ugers minimum udvaskningsperiode)
12. Ved høj medicinsk risiko på grund af ikke-malign systemisk sygdom, herunder aktiv ukontrolleret infektion, f.eks. interstitiel lungesygdom, alvorlig leverinsufficiens, ukontrolleret kronisk nyresygdom
13. Kendt for at være serologisk positiv for hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV).

14. Patienter, der har oplevet nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i øjeblikket eller inden for de foregående 12 måneder:

    • koronararterie bypass-graft
    • angioplastik
    • vaskulær stent
    • myokardieinfarkt (MI)
    • ukontrolleret angina pectoris
    • kongestiv hjertesvigt NYHA grad 2
    • ventrikulære arytmier, der kræver kontinuerlig behandling
    • supraventrikulære arytmier inklusive AF, som er ukontrollerede
    • Torsades de Pointes
    • hæmoragisk eller trombotisk slagtilfælde, inklusive forbigående iskæmiske anfald eller enhver anden blødning fra centralnervesystemet
15. Hvile-EKG med målbart QTc-interval på >470ms msek ved 2 eller flere tidspunkter inden for en 24 timers periode.
16. Samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet eller med faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser (såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller uforklarlig pludselig død under 40 års alderen. Manglende evne til at seponere medicinering med midler, der er udpeget til at have en risiko for Torsades de Pointes på grund af QT-forlængelse (se bilag 5)
17. Venstre ventrikulær (LV) dysfunktion (LVEF uden for institutionelt normalområde) ved MUGA eller ekkokardiogram.
18. Aktuelle maligniteter af andre typer, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet keglebiopsieret in situ carcinom i livmoderhalsen, livmoderen og basal- eller pladecellecarcinom i huden. Kræftoverlevere, som har gennemgået potentielt helbredende behandling for en tidligere malignitet, har ingen tegn på denne sygdom i tre år eller mere og anses for at have en ubetydelig risiko for tilbagefald, er kvalificerede til forsøget.
19. Tidligere knoglemarvstransplantation eller har haft omfattende strålebehandling til mere end 25 % af knoglemarven inden for otte uger efter start af forsøget
20. Patienter, der deltager i eller planlægger at deltage i et andet interventionelt klinisk forsøg, mens de er i denne undersøgelse. Deltagelse i et observationsforsøg er acceptabelt.
21. Enhver anden tilstand, som efter investigators mening ikke ville gøre patienten til en god kandidat til det kliniske forsøg.