Neurokognitiv funktion efter profylaktisk kraniel bestråling og hippocampusbesparelse hos LD SCLC-patienter - en pilotundersøgelse

Baggrund og rationel Profylaktisk kraniebestråling Småcellet lungekræft (SCLC) er en aggressiv type lungekræft, med høj følsomhed over for kemoterapi og strålebehandling, men med høj forekomst af lokale og fjerntliggende tilbagefald. Hjernen er et almindeligt sted for metastaser fra SCLC med en risiko på op til 70 % for hjerneinvolvering [1]. Profylaktisk kraniel bestråling (PCI) er standardbehandlingen for patienter med begrænset sygdom (LD) SCLC efter afsluttet kemo-strålebehandling til brystet. Behandlingen omfatter strålebehandling af hele hjernen (WBRT), reducerer forekomsten af ​​hjernemetastaser og forbedrer den samlede overlevelse (OS) med 5 % [1]. Ulempen ved WBRT er, at centralnervesystemet (CNS) er sårbart over for strålebehandling (RT), og dets relaterede toksicitet kan være forbundet med irreversibel kognitiv dysfunktion [2].

Strålebehandling og neurokognitiv funktion Det er blevet påvist, at der er to hovedområder af humane multipotente neurale stamceller (NSC'er): den subgranulære zone (SGZ) inden for dentate gyrus i hippocampus og den subventrikulære zone (SVZ) på laterale aspekt af de laterale ventrikler [3,4,5,6,7,8]. Disse NSC'er er i stand til at erstatte voksne neurontab forårsaget af forskellige former for skade (f. lokal iskæmi, hjernetraume og strålingseksponering og neurodegenerative sygdomme). Imidlertid er de ekstremt følsomme over for røntgenstråler, og derfor kan reduktion af NSC'er spille en vigtig rolle i strålingsinduceret neurokognitiv svækkelse [6,7,8]. Neurokognitiv funktion (NCF) har en stor indflydelse på QOL og er blevet aktivt undersøgt hos hjernetumorpatienter behandlet med strålebehandling. Mange undersøgelser har evalueret det neurokognitive resultat af patienter behandlet med stråling for hjernemetastaser og primære hjernetumorer [9,10,11,12,13,14]. Stråling forårsager primært koagulationsnekrose af de hvide stof-kanaler og cerebral vaskulatur ved aksonal demyelinisering og beskadigelse af vaskulære endotelceller. Stråling har vist sig at påvirke forskellige neuropsykologiske domæner negativt. WBRT har vist sig at have større neuropsykologisk svækkelse end fokuseret strålebehandling [14]. Korrelation mellem stråledosering til den bilaterale hippocampi og svækkelse af NCF blev fundet hos voksne patienter med godartede eller lavgradige hjernetumorer behandlet med fraktioneret stereotaktisk radioterapi (FSRT) [14].

Et igangværende klinisk forsøg med strålingsonkologigruppen (RTOG) tester anvendeligheden af ​​hippocampussparing og dens indvirkning på neurokognitive ændringer hos cancerpatienter med hjernemetastaser.

Neuro-kognitiv funktionstest Selvom mange undersøgelser har vurderet NCF i forhold til stråling, er der ingen konsensus om standardisering af testvalg, tidspunkter for evaluering og sammenhænge med biomarkører. Mange undersøgelser bruger Folstein Mini-Mental State Examination (MMSE) til at vurdere neurokognitiv funktion [15,16]. MMSE er ikke et følsomt værktøj til at opdage kognitiv svækkelse og måler ikke de kognitive funktioner, der påvirkes af stråling. NeuroTrax-systemet er beskrevet andetsteds [17]. Kort fortalt består Mindstreams af tilpasset software, der ligger på den lokale testcomputer og fungerer som en platform for interaktive kognitive test, der producerer nøjagtighed og reaktionstid (millisekunders tidsskala) data. I tilfælde af at udføre flere spor for en enkelt patient, bruger Mindstreams en anden version af testene i hvert forsøg for at undgå en læringsbias. Tests er tilgængelige på flere sprog, og ækvivalens mellem engelske og hebraiske versioner er blevet vist [17]. Efter test er kørt på den lokale computer, uploades data automatisk til en central server, hvor beregning af udfaldsparametre fra rå enkeltforsøgsdata og rapportgenerering finder sted. Alle svar foretages med musen eller med det numeriske tastatur på tastaturet. Deltagerne bliver fortrolige med disse input-enheder i begyndelsen af ​​batteriet, og øvelsessessioner forud for de individuelle test instruerer dem om de specifikke svar, der kræves for hver test.

Hippocampusbesparelse under PCI Nye data tyder på minimal risiko for hippocampus involvering hos patienter med SCLC og hjernemetastaser, hvilket tyder på, at reduceret stråledosis til disse områder under PCI ikke signifikant kompromitterer kontrollen i hjernen [18]. Der er hidtil ingen offentliggjorte data, der tester effekten af ​​hippocampusbesparelse under PCI på patientens neuro-kognitive funktion, QOL og overlevelse. Volumetrisk buestrålebehandling (VMAT) og intensitetsmoduleret strålebehandling (IMRT) bruger avanceret strålingsplanlægningssoftware med computeriserede algoritmer for omvendt planlægning for at tillade differentiel strålingsdosisfordeling inden for det samme strålingsfelt. Et foreløbigt dosimetrisk arbejde i den strålingsonkologiske enhed på Sheba lægecenter har bevist gennemførligheden af ​​at generere WBRT-planer ved hjælp af disse teknikker og samtidig reducere dosis til hippocampi. Efterforskerne sammenlignede 3 strålebehandlingsplaner (standard 2 lateral feltplan, IMRT-plan og en VMAT-plan) med det formål at give 30Gy til hjernen, med 40Gy integreret boost til tydelige hjernemetastaser (ved hjælp af magnetisk resonansbilleddannelse - MR-scanning) og reduceret dosis til hjernen. hippocampi (

Serumbiomarkører for CNS-skader Neuronspecifik enolase (NSE) og S100 er to serumtumormarkører, der kan bruges som et potentielt screeningsværktøj for hjerneskade forårsaget af stråling [19-27]. NSE er et glykolytisk enzym, der findes i CNS, udtrykt af neurale og neuroendokrine celler. Forhøjede niveauer af NSE er blevet fundet hos patienter med hjernemetastaser fra NSCLC. Et multicenter retrospektivt studie med 231 NSCLC-patienter viste, at høje serumniveauer af NSE indikerede kortere overlevelse og var en specifik markør for metastaser. Det menes, at stigningen i NSE hos patienter med hjernemetastase afspejler omfanget af neuronal skade, som det ses efter et cerebralt slagtilfælde. S100-protein er et nervesystem-specifikt cytoplasmatisk protein, der findes i astrocytter og frigives til serumet, når blod-hjernebarrieren (BBB) ​​brydes. Hjernemetastaser blev vist at være forbundet med forhøjede niveauer af S100 i flere maligne sygdomme. Serum S-100B har også vist sig at være nyttigt til at bestemme hjerneskade relateret til slagtilfælde.

Billeddannende biomarkører for CNS-skader Selvom strålebehandling af hjernen inducerer ændringer i hvidt stof, som kan afbildes i standard MRI-scanninger, blev der ikke fundet nogen sammenhæng mellem disse ændringer og kognitiv svækkelse. BBB-afbrydelse er en tidlig, let genkendelig patofysiologisk hændelse, der opstår efter strålingsskade. Det kan påvises in vivo/in vitro ved MR og andre billeddannende modaliteter og ser ud til at gå forud for nekrose af hvidt stof. Mikrovaskulær lækage (MVL), beregnet ud fra perfusion MRI, er mere følsom end konventionel kontrastforstærket MRI over for subtil BBB-åbning, hvilket afspejler unormal permeabilitet af umodne kar. Treatment Response Assessment Maps (TRAM) er en ny metodologi, baseret på T1-MRI erhvervet op til 90 minutter efter kontrastinjektion, som tillader afbildning af subtile BBB-forstyrrelser [28]. De resulterende beregnede kort viser BBB-funktion af hele hjernen med høj rumlig opløsning og høj følsomhed over for subtile BBB-abnormiteter. Resultater hos >200 patienter med primære og metastatiske hjernetumorer viser den høje følsomhed for subtile BBB-forstyrrelser og efterforskernes korts evne til at afbilde og differentiere forskellige BBB-afbrydelsesmønstre i tumoren og det bestrålede område.