MABp1 I HIDRADENITIS SUPPURATIVA ILDSTÆNDIG TIL ADALIMUMAB

Hidradenitis suppurativa (HS) er en kronisk ødelæggende hudlidelse, der påvirker områder rige på apokrine kirtler. Noduler vises i de berørte områder; de bliver gradvist hævede og brister med frigivelse af pus. Denne proces forekommer gentagne gange, hvilket fører til dannelse af sinuskanalen og ar. Dette sygdomsforløb skaber en frustrerende situation ikke kun for patienterne, men også for læger. Traditionelle behandlinger omfatter korte kure med antibiotika og kirurgisk excision. Tilbagefald er dog reglen, så HS fører til alvorlig forringelse af livskvaliteten. Dermatology Quality Life Index (DQLI) for HS er 8,9, hvilket er højere end nogen anden hudlidelse.

Denne ødelæggende lidelse er ofte blevet overset og betragtet som en sjælden situation. Imidlertid ser HS ud til at påvirke den globale befolkning vilkårligt. En stor epidemiologisk undersøgelse i Frankrig rapporterer 0,97% sygdomsprævalens.

Den nøjagtige patofysiologi af HS er ukendt. Der findes både familiære og ikke-familiære tilfælde af HS. Familiær HS er mindre end 5% af tilfældene, og det er normalt nedarvet gennem den dominerende autosomale tilstand. Mutationer i gener, der koder for genkomplekset af nicastrin-y-sekretase, er fremherskende i arvelig HS. Der er dog lidt kendt om den genetiske disposition af ikke-familiær HS, som omfatter langt de fleste tilfælde. To undersøgelser af efterforskerne er blevet udført for at udforske dispositionen for HS blandt patienter, der bærer enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP'er) af gen, der koder for pro-inflammatoriske cytokiner, nemlig TNF og IL-12RB1. Resultater har vist, at transport af haplotyper omfattende SNP-alleler med mindre frekvens ved promotorregionen af ​​TNF øger sandsynligheden for HS; desuden er disse patienter mindre tilbøjelige til at reagere på behandling med anti-TNF-midler. Parallelt hermed har haplotyping for gen-SNP'er af exon 7 og exon 10 af IL-12RB1 omfattende syv konstitutive SNP'er vist, at transport af h2-haplotypen sammensat af fire mindre frekvens SNP-alleler er forbundet med mere alvorlige sygdomsfænotyper. Disse resultater indikerer en stærk komponent af implikationen af ​​de medfødte immunresponser i patogenesen af ​​HS. I forbindelse med dette og efter et vellykket fase II-forsøg endte de to fase III PIONEER-studier med signifikant forbedring af patienterne efter 12 ugers behandling med adalimumab. En ny score, HS-klinisk respons (HiSCR)-score, blev introduceret i disse forsøg, og det foreslås nu til evaluering af effektiviteten af ​​enhver ny formulering i HS. Ved at bruge denne score blev det fundet, at succesraten for adalimumab for at opnå en positiv HiSCR efter 12 ugers behandling varierede mellem 40 og 60 %. Det betyder, at flere patienter ikke reagerer på adalimumab-behandling, mens andre kan få tilbagefald efter en vis indledende respons.

Forskerne har for nylig afsluttet en fase 2, dobbeltblind, randomiseret undersøgelse af effektiviteten af ​​anakinra-behandling administreret 100 mg subkutant dagligt i 12 på hinanden følgende uger sammenlignet med placebo hos 19 patienter; 10 blev allokeret til placebo-armen og ni til anakinra-armen (EudraCT2011-005145-12, www.clinicaltrials.gov NCT01558375). Resultaterne var gunstige for den kliniske effekt af anakinra. Det primære endepunkt defineret til at være sygdomsaktivitet blev marginalt opnået i den modificerede intention-to-treat-population. Med hensyn til de sekundære endepunkter var behandling med anakinra meget effektiv til: a) at forlænge tiden til ny eksacerbation sammenlignet med placeboarmen; og b) modulering af cytokinstimulering fra mononukleære celler fra perifert blod. Mere præcist blev produktionen af ​​interferon-y signifikant reduceret, og produktionen af ​​IL-22 blev øget sammenlignet med placebo-armen. HiSCR-score blev ikke oprindeligt inkluderet som et studie-endepunkt, fordi denne score ikke var blevet udviklet, da forsøget blev indsendt til myndighederne. Retrospektiv validering af HiSCR-scoren viste signifikant reduktion i uge 12 hos 7 patienter (77,8 %) behandlet med anakinra sammenlignet med tre patienter (30 %) behandlet med placebo (p: 0,039).

Den betydelige effektivitet af anakinra, der blokerer interleukin (IL)-1alpha (IL-1α), fører til at overveje en væsentlig rolle for IL-1α i patogenesen af ​​HS. MABp1 er et første-i-klassen ægte humant monoklonalt antistof klonet direkte fra en human B-lymfocyt og er specifikt målrettet mod IL-1α. Resultater fra et første-i-mand-forsøg blev for nylig offentliggjort, hvor tooghalvtreds patienter med metastatisk cancer blev indskrevet i et åbent fase 1-studie. Lægemidlet blev veltolereret, tumorreaktioner blev observeret, og interessant nok blev behandlingen ledsaget af en stigning i slank kropsvægt.

Formålet med denne kliniske undersøgelse er at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​MABp1 sammenlignet med placebo hos patienter med moderat til svær HS, som enten har svigtet tidligere behandling med antiTNF-regimer eller som er recidiverende under antiTNF-regimer, eller som er behandlingsnaive, og de er uvillige til at får subkutan behandling med adalimumab. Rationalet bag MABp1's lovende succes er afhængig af nylige fund, der viser heterogenitet af cytokiner i hudlæsioner med flere patienter, der udtrykker enorme koncentrationer af TNFa læsionerne og andre, der udtrykker lave koncentrationer af TNFa, men enorme koncentrationer af IL-1α.