Fotodynamisk diagnose (PDD) i fleksibel cystoskopi (DaBlaCa-11)

Baggrund Blærekræft er en meget heterogen sygdom, der spænder fra minimal patologi i små, ikke-invasive Ta-tumorer med lav malignitet (papillær urothelial neoplasma af lavt malignt potentiale eller lavgradige Ta-tumorer), der let fulgureres ved cystoskopi til dybt invasiv metastaserende sygdom med fatalt forløb på trods af aggressiv behandling. Desuden spænder urothelial patologi fra flade læsioner, der ikke er synlige i almindeligt hvidt lys, til massive omfangsrige tumorer.

I fremskredne tumorstadier med dybt invasive T1-tumorer eller muskelinvasiv sygdom (T2) er den største risiko progression tumor, noder, metastaser (TNM) stadium og den største udfordring dermed at forhindre dette med aggressiv radikal behandling. I de laveste tumorstadier med ikke-invasive Ta-tumorer og endda overfladisk infiltrerende ikke-muskelinvasive tumorer, skrider langt de fleste patienter ikke frem med hensyn til stadiet, men mere end halvdelen af ​​patienterne oplever et recidiv af tumor på samme stadie i blære. Disse gentagelser er tidskrævende, dyre at behandle på grund af det høje antal, og påvirker livskvaliteten, fordi de resulterer i et behov for hyppige opfølgningsbesøg og tilbagevendende procedurer. Flade læsioner kommer ofte igen efter intravesikal behandling og er forbundet med en høj risiko for progression, hvis de ikke behandles.

Tilbagevendende tumorer behandles for det meste ved en transurethral resektion af blæren (TURB) i generel anæstesi. Men hvis de opdages på et meget tidligt tidspunkt, kan disse tumorer fulgureres sikkert i ambulatoriet. Desuden formodes genkendelsen af ​​flade læsioner eller endda carcinoma in situ (CIS) på et tidligere stadium at være forbundet med en lavere risiko for progression til mere avancerede tumorstadier.

Derfor ønskes en reduktion af størrelsen og antallet af recidiv og tidlig genkendelse af flade læsioner.

Tidlige tilbagefald inden for det første år efter den primære TURB menes at opstå i små områder med flad dysplasi, CIS eller små sub-synlige papillomer, der ikke genkendes ved den primære procedure.

PDD er en teknik, hvor et fotodynamisk lægemiddel installeres præoperativt i blæren. Slimhindeceller med et højere stofskifte end normale urotelceller, f.eks. kræftceller, absorberer dette lægemiddel, som bruges under cystoskopi, hvor blåt lys absorberes af lægemidlet, hvilket gør kirurgen i stand til at skelne tumorceller fra normale celler og dermed være i stand til at identificere flade læsioner og små papillomer, der savnes ved hvidt lys cystoskopi.

Brugen af ​​PDD ved denne primære TURB har vist sig at være forbundet med en lavere recidivrate inden for det første år, sandsynligvis mest på grund af en højere påvisningsrate af små papillomer og dysplasi, som derfor kan behandles relevant på et tidligt stadium.

På trods af brugen af ​​PDD ved den primære TURB oplever et stort antal patienter et tidligt recidiv, og patienter med carcinoma in situ (CIS) behandlet med bacillus Calmette-Guerin (BCG) kan have recidiv af deres CIS eller recidiv af papillomer på trods af det peroperative brug af PDD.

Mens brugen af ​​PDD er veletableret i TURB-miljøet, er brugen af ​​PDD i opfølgningsmiljøet med fleksibel cystoskopi i ambulatoriet ikke undersøgt. Forundersøgelser har været vellykkede, men den kliniske relevans og fordele er ikke blevet undersøgt indtil videre.

Speciale Studiets tese er, at anvendelse af PDD i ambulatoriet hos patienter med høj recidivrisiko, der gennemgår opfølgende fleksibel cystoskopi, vil resultere i diagnosticering af papillomer tidligere end ved brug af konventionel fleksibel cystoskopi i hvidt lys. Et højere antal tumorer kan således behandles ambulant uden behov for indgreb i generel anæstesi. Endvidere kan antallet af opfølgende cystoskopier reduceres, hvis PDD anvendes ved den første cystoskopi efter TURB.

Formål At undersøge om brugen af ​​PDD ved udførelse af en fleksibel cystoskopi i ambulatoriet kan reducere antallet af tilbagefald af store papillomer, der ikke kan behandles ved simpel fulguration uden generel anæstesi.

Metoder

Studiet er designet som et prospektivt, randomiseret studie med randomisering mellem konventionel hvidt lys fleksibel cystoskopi eller PDD fleksibel cystoskopi. Undersøgelsen omfatter følgende kategori af patienter, der har den højeste risiko for tumorgentagelse:

• Alle patienter, der kommer til første ambulante fleksibel cystoskopi 4 måneder efter TURB uden efterfølgende BCG-instillationer.

Patienterne vil blive informeret om undersøgelsen før besøget, og hvis patientens accept gives, vil der blive foretaget randomisering på tidspunktet for cystoskopi. Patienter i PDD-armen vil modtage intravesikal instillation af Hexvix 1 time før cystoskopi. Cystoskopi vil blive lavet med Storz fleksible PDD-cystoskop.

Patienter vil blive håndteret og fulgt i henhold til de nationale danske blæretumorretningslinjer. Dette omfatter opfølgende cystoskopi 4 og 12 måneder efter den primære TURB hos patienter med lavgradige Ta-tumorer og opfølgende cystoskopi med fire måneders interval de første 2 år efter diagnosen hos patienter med højgradige tumorer eller CIS. Hvis tumorgentagelse diagnosticeres, estimeres størrelsen af ​​den største tumor baseret på intervallerne: mindre end 5 mm, 5-10 mm, 11-20 mm og mere end 20 mm. Alle tumorgentagelser og mistænkelige områder i slimhinden vil blive histologisk verificeret enten ved resektion eller biopsi før fulguration.

Opfølgende cystoskopier i ambulatoriet udføres i hvidt lys (WL) i begge arme.

Primært endepunkt:

• Tumorrecidiv fundet i ambulante fleksible cystoskopier efter, men ikke inklusive cystoskopi 4 måneder efter TURB, hvor der foretages indgreb. Patienterne er dikotomiseret med hensyn til recidiv som primært endepunkt i "ethvert recidiv ved enhver cystoskopi" versus "ingen recidiv" ved cystoskopi 8 eller 12 måneder af den primære TURB.

Sekundære resultater:

• Antal indgreb i generel anæstesi inden for 12 måneder efter TURB
• Tumorgentagelse på mere end 5 mm, 10 mm og mere end 20 mm inden for 12 måneder efter TURB
• Progression i fase inden for 12 måneder efter TURB
• Identifikation af flade læsioner inklusive CIS

Statistik Effektberegning foretages som ensidig test på et 5 % signifikansniveau med risiko for type I fejl (alfa) på 0,05 og risiko for type II fejl (beta) på 0,20. Givet en recidivrate på 35 % inden for de første 12 måneder og formodet, at 15 % af alle patienter har fundet recidiv efter de 4 måneder, efterlader cystoskopi mindst 20 % til påvisning ved 8 og 12 måneders cystoskopi. Denne recidivrate er lidt undervurderet, fordi patienter med recidiv efter 4 måneder også har en høj risiko for recidiv ved de følgende cystoskopier. Tilbagefaldsraten anslås at blive reduceret med en tredjedel (absolut 7%) til 13 % ved 8 og 12 måneders cystoskopi ved brug af PDD ved 4 måneders cystoskopi. Der er således behov for et antal på 696 patienter, når der anvendes lige store grupper på 348 i hver af randomiseringsarmene.

Etik Undersøgelsen er godkendt af Regional Videnskabsetisk Komité (nummer 1-10-72-76-15) og Datatilsynet (nummer 1-16-02-111-15). Undersøgelsen vil blive rapporteret på clinicaltrials.gov før igangsættelse. Undersøgelsen er forelagt til godkendelse i Sundhedsstyrelsen. De lokale god klinisk praksis (GCP)-enheder vil blive allokeret til forsøget.

Tidsramme Undersøgelsen er planlagt til at begynde februar 2016. Inkludering af patienter alle 696 patienter forventes at blive afsluttet inden for en 18 måneders periode. Opfølgning af den sidst inkluderede patient kan foretages 8 måneder efter inklusion, hvilket giver et estimeret tidspunkt for undersøgelsesanalyse i slutningen af ​​2018.

Opsætning Undersøgelsen vil blive udført som en enkelt kirurg, multicenter undersøgelse. En kirurg vil således udføre alle cystoskopier på alle tre steder. Desuden vil de sygeplejersker, der er involveret i håndteringen af ​​cystoskoperne og patienterne på hver af de tre lokationer, være begrænset til to på hvert sted. Dette er for at sikre kvaliteten af ​​undersøgelsen og især for at mindske risikoen for utilsigtet beskadigelse af udstyret inklusive cystoskoperne.

De tre studiesteder vil være:

• Ambulatoriet i Herlev på Herlev Hospital
• Ambulatoriet i Holstebro på Vestdanmarks Sygehus
• Ambulatoriet på Aarhus Universitetshospital Ud fra de involverede centres patientopland forventes det at omfatte 40 % på Herlev Hospital (ca. 280 patienter), 35 % på Aarhus Universitetshospital (ca. 245 patienter) og 25 % på Hospitalet. af Vestdanmark (ca. 175 patienter). Disse er forventede tal med forbehold for ændringer og vil afhænge af inklusionsrater på de involverede centre.

Yderligere projekt vedrørende sundhedsøkonomi, logistik og tidsforbrug til fleksibel PDD Sammen med det store projekt vil der blive udført yderligere to projekter. Den ene er en forskningsårsstuderende, der ser på sundhedsøkonomi ved at bruge fleksibel PDD. I denne vil tidsforbruget til den supplerende undersøgelse og biopsi blive sammenlignet med den sparede tid i tilfælde af en reduceret recidivrate, hvilket fører til færre TURB'er og cystoskopier. Desuden vil de sparede økonomier ved at reducere antallet af TURB'er og cystoskopier blive sammenlignet med meromkostningerne ved at bruge PDD. Det andet projekt er en sygeplejerskeledt undersøgelse, der evaluerer gennemførligheden og logistikken ved at implementere fleksibel PDD i ambulatoriet. Disse undersøgelser vil evaluere alle tre involverede klinikker for at give en mere valid indsigt end ét-center undersøgelser.