Målretning af PD-1-terapimodstand med fokuseret høj- eller høj- og lavdosisstråling i SCCHN

Inklusionskriterier:

• Patologisk bekræftet planocellulært karcinom i hoved og hals med tegn på metastatisk sygdom, der anses for uhelbredelig af lokale terapier. Patienter uden patologisk eller cytologisk evidens for metastatisk sygdom bør have utvetydig evidens for metastase fra fysisk undersøgelse eller radiologisk evaluering.
• Patienter skal have tegn på radiologisk eller klinisk sygdomsprogression under tidligere behandling med systemisk PD-1-styret terapi eller have stabil sygdom ved tidligere PD-1-behandling (mindst 6 doser) og/eller være blevet anset for ikke at drage klinisk fordel af PD -1 rettet behandling.
• Patienter skal have mindst 3 målbare ikke-CNS-baserede læsioner, som ikke tidligere er blevet bestrålet. Palliativ stråling skal potentielt være indiceret for mindst én af disse læsioner.
• Patienter skal acceptere at gennemgå en forskningsbiopsi, hvis tumor er tilgængelig, ved baseline (obligatorisk) og ved slutningen af ​​cyklus 2 af pembrolizumab (valgfrit). .
• Forudgående systemisk behandling: Patienterne skal være mindst 2 uger fra tidligere kemoterapi, biologiske midler, immunterapi eller ethvert forsøgslægemiddel, med tilstrækkelig genopretning af toksicitet. For forsøgsmidler er minimumstiden fra tidligere behandling 5 halveringstider, hvis denne er længere end 2 uger.
• Forudgående strålebehandling: Patienterne skal være mindst 2 uger fra tidligere strålebehandling
• Samtidig administration af anden cancerspecifik terapi i løbet af denne undersøgelse er ikke tilladt.
• Kun patienter 18 år og ældre er berettigede. Der er ingen øvre aldersgrænse, men patienterne skal medicinsk kunne tåle kuren. Data om uønskede hændelser er i øjeblikket ikke tilgængelige om blokaden af ​​immunkontrolpunkter for deltagere under 18 år, og derfor er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevnestatus <=1 (se appendiks A).
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening.

• Kvindelige og mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode som beskrevet i afsnit 5.7.1. Prævention er påkrævet før studiestart og for varigheden af ​​studiedeltagelsen og 4 måneder efter afsluttet administration af pembrolizumab.

  --Bemærk: Afholdenhed er acceptabelt, hvis dette er den sædvanlige livsstil og foretrukne prævention for forsøgspersonen.

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • leukocytter ≥3.000/mcl
  • absolut neutrofiltal ≥1.500/mcL
  • blodplader ≥100.000/mcL
  • hæmoglobin >= 9 g/dl
  • total bilirubin ≤1,5 ​​× institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionel ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) Til patienter med dokumenterede levermetastaser, ≤ 5 × institutionel ULN
  • kreatinin ≤1,5 ​​×inden for normal institutionel ULN ELLER
  • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel ULN.
  • International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) <1,5 gange den øvre grænse for normal, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
  • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <1,5 gange den øvre grænse for normal, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia.
• Laboratorietests, der kræves for at være berettiget, skal gennemføres inden for 14 dage før studiestart. Baseline tumormålinger skal dokumenteres fra tests inden for 28 dage efter undersøgelsens start. Andre ikke-laboratorieprøver skal udføres inden for 28 dage efter studiestart.

Ekskluderingskriterier:

• Metastatisk sygdom, der rammer rygmarven eller truer rygmarvskompression.
• Kirurgisk fiksering af knoglelæsioner, der skal bestråles, er påkrævet og indiceret for at give mekanisk stabilitet.
• Kendte hjernemetastaser, der er ubehandlede, symptomatiske eller kræver terapi for at kontrollere symptomer. Deltagere med tidligere diagnosticerede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis de har afsluttet behandlingen mindst 2 uger før påbegyndelse af forsøgsterapi, er neurologisk stabile og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation. Enhver brug af kortikosteroider til hjernemetastaser skal være afbrudt uden efterfølgende forekomst af symptomer i ≥2 uger før påbegyndelse af protokolbehandling. Behandling for hjernemetastaser kan omfatte kirurgi, strålebehandling af hele hjernen, strålekirurgi eller en kombination, som skønnes passende af den behandlende læge.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som pembrolizumab eller tidligere toksicitet tilskrevet pembrolizumab eller anden PD-1-styret behandling, der førte til seponering af lægemidlet.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Klinisk signifikant abnormitet i elektrokardiogram (EKG), inklusive en markant forlænget QT/QTc ved baseline ([QT-interval/korrigeret QT-interval], f.eks. en gentagen demonstration af et QTc-interval >500 ms).
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi immunterapi har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med immunterapi, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles efter denne protokol.
• Personer med en anamnese med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen under følgende omstændigheder: hvis de har været sygdomsfrie i mindst 2 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet; eller hvis diagnosticeret og behandlet for livmoderhalskræft in situ eller basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden.
• HIV-positive personer på antiretroviral kombinationsterapi er ikke kvalificerede på grund af potentialet for interaktion mellem immunterapi og disse medikamenter.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, tegn på interstitiel lungesygdom eller aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Aktiv, mistænkt eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år med immunmodificerende midler (f. erstatningsterapi såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider er ikke et eksklusionskriterie).
• Individet er kendt for at være positivt for HepBsAg eller HCV RNA.
• Manglende tilgængelighed til opfølgende vurderinger.
• Efterforskerens overbevisning om, at forsøgspersonen er medicinsk uegnet til at modtage pembrolizumab og/eller uegnet af andre årsager.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi