Trametinib til pædiatriske neuro-onkologiske patienter med refraktær tumor og aktivering af MAPK/ERK Pathway.

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke Forud for studiedeltagelse skal der indhentes skriftligt informeret samtykke fra deltagere, eller i tilfælde af mindreårige, skriftlig tilladelse (informeret samtykke) fra forældre, værger eller juridisk acceptable repræsentanter i henhold til lokale love og regler.
2. Samtykke Samtykke fra mindreårige deltagere skal indhentes i henhold til lokale love og regler og skal dokumenteres i overensstemmelse med lokale krav.
3. Overholdelse af studieaktiviteter. Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen, herunder sygdomsvurdering ved kontrastforstærket MR.
4. Alder Patienten skal være ≥ 1 måned (korrigeret alder) til ≤ 25 år ved behandling med trametinib.
5. Studiegruppe Deltagere skal tilhøre en af ​​følgende grupper for at være berettiget. Gruppe 1: NF1 med fremadskridende/refraktær LGG Gruppe 2: NF1 med PN Gruppe 3: Fremadskridende/refraktær LGG med KIAA 1549-BRAF fursion Gruppe 4: Progresserende/refraktær gliom med aktivering af MPAK/ERK-vejen, som ikke opfylder kriterierne for andre studiegrupper
6. Tumorvævsprøve Tumorvæv vil være påkrævet til alle patienter (minimalt paraffinindlejret vævsblok og desuden frisk frosset væv [hvis tilgængeligt]). Patienter med NF1 og LGG eller PN kan stadig indskrives uden væv, hvis der ikke blev udført operation eller biopsi.

7 Tidligere MR Mindst to tidligere MR fra gruppe 1, 3, 4 og en tidligere MR for gruppe 2 skal være tilgængelige for central gennemgang.

8. Forudgående terapi Deltagerne skal have svigtet mindst én behandlingslinje, inklusive kemoterapi og/eller strålebehandling med undtagelse af plexiform neurofibrom (da der ikke er nogen anerkendt standardbehandling for hans tumor).

9. Toksicitet for tidligere behandling Patienter skal være kommet sig til grad ≤ 1 fra akut toksiske virkninger af al tidligere kemoterapi, immunterapi eller strålebehandling forud for indskrivning med undtagelse af alopeci og ikke-behandlingsrelaterede klinisk ubetydelige laboratorieabnormiteter. før behandling med trametinib. Toksiciteter vil blive klassificeret i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0

10. Tidslinje for tidligere behandling Deltagere, der tidligere har modtaget et eller flere kemoterapimidler og/eller stråling, skal overholde den nedenstående tidslinje. Der er ingen begrænsning på antallet af tidligere modtagne behandlinger eller cyklusser.

• Et interval på mindst 28 dage efter den sidste dosis af en myelosuppressiv kemoterapi og mindst 42 dage efter den sidste dosis af Nitrosoureas er påkrævet før start med trametinib.
• Der kræves et interval på mindst 28 dage efter den sidste dosis af alle biologiske midler, herunder monoklonalt antistofbehandling, immunterapi, viral terapi og andre forsøgsmidler, før trametinib påbegyndes.
• Der kræves et interval på mindst 84 dage efter afslutningen af ​​strålebehandlingen, før trametinib påbegyndes.

• Et interval på mindst 48 timer for kortvirkende kolonistimulerende faktormidler og 10 dages interval for langtidsvirkende kolonistimulerende faktormidler er påkrævet før start med trametinib.

  11. Forventet levetid Patienter skal have en forventet levetid på mere end 6 måneder.

  12. Præstationsniveau Patienter skal have en præstationsstatus svarende til en Lansky/Karnofsky-score ≥50.

  13. Organfunktionskrav

Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Samlede leukocytter ≥ 3.000/µL
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/µL
• Hæmoglobin > 80 g/l (transfusionsuafhængig inden for de sidste 2 uger før start med trametinib)
• Blodpladetal ≥ 100.000/µL (transfusionsuafhængig inden for de sidste 2 uger før start med trametinib)
• Total bilirubin ≤ 1,5 gange ULN inden for normale institutionelle grænser for alder
• Alanin Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN)*
• Kreatininserum inden for normale institutionelle grænser for alder ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med kreatininniveauer over institutionel normal.
• Kreatinfosfokinase ≤ 2x ULN
• En hjertefunktion defineret som Korrigeret QT (QTcB) interval < 480 msek og LVEF ≥ nedre normalgrænse (LLN) ved ekkokardiogram (ECHO).

• Blodtrykket skal være mindre eller lig med 95. percentilen for patientens alder, højde og køn.

  • Af ensartethedsgrunde vil ULN for ALT være 45 U/L i denne undersøgelse

    14. Reproduktionsstatus Børn i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før påbegyndelse af trametinib og så længe undersøgelsesdeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd og kvinder, der er behandlet eller indskrevet i denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af trametinib-administration. Endvidere skal kvinder i den fødedygtige alder (ældre end 10 år for denne undersøgelse) have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før start med trametinib. En uringraviditetstest vil blive udført i henhold til evalueringskalenderen ved 30 dage og 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

    15. Administration af oral medicin Patienter skal være i stand til at indtage og beholde enteralt (per os, nasogastrisk sonde eller gastrostomi) administreret medicin og være fri for klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der begrænser absorptionen af ​​medicinen. Tabletter kan ikke knuses. Hvis patienten ikke kan sluge tabletter, skal den flydende form derefter anvendes.

SPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER

Deltagere skal tilhøre en af ​​følgende grupper for at være berettiget.

• Gruppe 1: NF1 med Progresserende/Refraktær LGG (42 patienter).
• Gruppe 2: NF1 med Progresserende/Refraktær PN (46 patienter).
• Gruppe 3: Progresserende/Refraktær LGG med KIAA1549-BRAF-fusion (42 patienter).
• Gruppe 4: Progresserende/Refraktær CNS Gliom med aktivering af MAPK/ERK pathwayen, som ikke opfylder kriterierne for andre undersøgelsesgrupper (20 patienter).

Ekskluderingskriterier:

1. Andre forsøgsmidler Patienter, der modtager andre forsøgsmidler.
2. Kardiale udelukkelseskriterier Patienter, der har en ejektionsfraktion, der er ringere end institutionens LLN, en QTcB ≥ 480 msek eller en absolut hvilende venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≤ 39 %, er ikke berettiget til optagelse.
3. Tilstedeværelse af en anden malignitet Patienten har enhver anden malignitet, undtagen hvis den anden primære malignitet hverken er klinisk signifikant på nuværende tidspunkt eller kræver aktiv intervention.
4. Tidligere behandling med MEK-hæmmer Deltagere tidligere behandlet med en MEK-hæmmer, som viste mindre end stabil sygdom under behandlingen.
5. Tumor med BRAF V600E-mutation Patienter med en tumor med en positiv BRAF V600E-mutation.
6. Anden ukontrollerbar medicinsk sygdom Patienten har en alvorlig og ukontrollerbar medicinsk sygdom (dvs. ukontrolleret diabetes, kronisk nyresygdom eller aktiv ukontrolleret infektion), har en kronisk leversygdom (dvs. kronisk aktiv hepatitis og skrumpelever), ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
7. Kendt HIV-infektion Patienten har en kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV)-infektion, hepatitis B eller C.
8. Tidligere operation Patienter, der fik foretaget en større operation inden for 2 uger før start af trametinib.
9. Allergi Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som trametinib.
10. Tidligere manglende overholdelse Patienter med en tidligere betydelig historie med manglende overholdelse af deres behandling eller medicinske regime.
11. Gravide eller ammende patienter Gravide eller ammende kvindelige patienter er ikke kvalificerede til denne undersøgelse.