Radiofrekvensendoskopisk ablation med ultralydsvejledning: en ikke-kirurgisk behandling af aldosteron-producerende adenomer (FABULAS)

Primær hyperaldosteronisme (PA) er en af ​​de hyppigste årsager til hypertension. Det anslås at være den grundlæggende årsag hos 10 % af alle patienter med hypertension og 20 % af alle patienter med resistent hypertension. Konventionelt opdeles patienter med PA 50:50 i dem med et helbredeligt, unilateralt aldosteronproducerende adenom (APA) og dem med bilateral idiopatisk adrenal hyperplasi (IAH).

Individuelle klinikere kan med rimelighed anse det for unødvendigt at diagnosticere en godartet tilstand, hvis oparbejdning til operation kan være besværlig, og fordelene usikre. Offentlige sundhedslæger kunne med rimelighed fortvivle over en stor stigning i efterspørgslen efter knappe kirurgiske ressourcer, når der ikke er foretaget langsigtede sammenligninger af medicinske og kirurgiske tilgange. Alligevel betragtes PA som en højrisiko-undergruppe af hypertension, med en estimeret 4-12 gange højere frekvens af kardiovaskulære komplikationer sammenlignet med ellers sammenlignelige patienter med hypertension. The American Endocrine Society Guidance anbefaler, at hvor ressourcerne tillader det, bør en ensidig APA fjernes for at beskytte patienterne mod de langsigtede konsekvenser af overskydende aldosteron. På nuværende tidspunkt fjernes de fleste APA'er ved nøglehulskirurgi, med en konverteringsrate på 2% til åben kirurgi.

Selvom en sådan operation er berettiget af den alvorlige kardiovaskulære risiko ved PA, har det høje niveau af bevis (for ensidig sygdom) før kirurgisk henvisning det paradoksale resultat at reducere anvendelsen af ​​en procedure, der kan være livsforlængende. Et yderligere paradoks er, at den rigide opdeling af PA i unilateralt adenom vs bilateral hyperplasi sandsynligvis er forkert, og at et indgreb, der ikke kræver skelnen, i etaper kan komme til at blive betragtet som den mere logiske tilgang til helbredelse af PA, med reduktion /forebyggelse af kardiovaskulær risiko. Den oplagte alternative intervention er selektiv ablation af APA(er), der skåner det meste af den tilstødende binyre. Adskillige publikationer rapporterer anekdotisk succes ved at bruge denne teknik. Berettigelseskriterierne for ablation var variable, men generelt var patienterne medicinsk uegnede eller afviste at blive opereret. Succesrater, målt som reversering af de biokemiske abnormiteter af PA og radiologisk opløsning, var høje. Der var dog få større uønskede hændelser. De fleste patienter blev overvåget på hospitalet efter procedurerne, med kortere ophold end de 2-3 dage, der er typiske for de fleste centre efter laparoskopisk kirurgi.

Efterforskerne ønsker at gå videre fra erfaringerne med perkutan og retroperitoneoskopisk ablation til en tilgang, der skal maksimere letheden og anvendeligheden af ​​ablationen og samtidig reducere risikoen for uønskede hændelser. Det primære resultat af undersøgelsen vil være sikkerhed. Men ved afslutningen af ​​undersøgelsen skal efterforskerne også have tilstrækkelig dokumentation for effektivitet til at retfærdiggøre og vejlede design af et efterfølgende multicenter sammenligningsforsøg.

Population Patienter over 18 år diagnosticeret med venstre adrenal aldosteronproducerende adenom, der opfylder kriterierne fra Endocrine Society kliniske retningslinjer for primær hyperaldosteronisme. Indgrebet (ultralydsstyret endoskopisk radiofrekvensablation) vil blive tilbudt dem, der er uegnede til venstre adrenolektomi, som ikke ønsker operation, eller dem, der opfylder kriterierne for operation, men ønsker at give samtykke til radiofrekvensablation.

Design af undersøgelse og intervention Et multicenter fase 1-studie for at bestemme sikkerheds- og effektstudiet af endoskopisk ultralydsstyret ablation som en ikke-kirurgisk, binyrebesparende behandling af aldosteronproducerende adenomer. Tredive patienter vil blive tilmeldt undersøgelsen bestående af tre kohorter på ti patienter. De tre kohorter vil køre sekventielt med overlappende stadier, og sikkerheden for de første seks patienter i hver kohorte/gruppe vil blive gennemgået, inden den næste gruppe starter.

Potentielle patienter vil blive identificeret ved henvisninger til vores specialiserede endokrine eller hypertensionsklinikker. Når først identificerede patienter vil blive rekrutteret på St. Bartholomew's Hospital i et screeningsbesøg, hvor de vil blive klinisk vurderet, vil blod og baseline undersøgelser såsom urinanalyse og EKG'er blive udført og informeret samtykke opnået for officiel tilmelding til undersøgelsen.

Diagnostiske PET CT-scanninger ved hjælp af et sporstof 11-C-Metomidate (eller et alternativt sporstof, når det er tilgængeligt) vil blive brugt til bekræftelse af venstre Conn's adenom(er). Nogle patienter har muligvis allerede haft denne undersøgelse som en del af deres arbejde. I så fald behøver PET CT ikke at blive gentaget. Gruppe 1's (se venligst afsnittet om berettigelse for detaljer) endoskopier vil blive administreret i Research Endoscopy Suite i den kliniske forskningsfacilitet på UCLH. Forudsat at gruppe 1 er ikke-problematisk, vil Barts Hospital igangsætte ablationer i år 2. To-site tilgangen maksimerer sikkerheden, sikrer rekruttering af 1-2 kvalificerede patienter om måneden og giver en tidlig indsigt i innovationens generaliserbarhed.

Resultater og vurdering

De primære resultatmål

Der vil være et hierarkisk co-primært endepunkt. Den første co-primære er, om de registrerede patientsikkerhedsresultater fastslår, at perforation, blødningsinfarkt af større organer ikke forekommer. Dette vil blive vurderet til 48 timer. Det andet co-primære endepunkt er effektivitet, vurderet biokemisk 3 måneder efter ablation. Dette vil blive opnået ved at:

• Nøjagtig rapportering af uønskede hændelser;
• Klinisk vurdering (historie og undersøgelse) på udkig efter træk ved blodtab, perforation eller betændelse/infarkt i peri-binyrevæv;
• Blodprøver for Hb, WBC og nyrefunktion, amylase, LFT'er, CRP; og.
• Urinalyse for blod og protein.

De sekundære resultatmål

Forskellen fra baseline-målinger 3 og 6 måneder efter ablation vil blive målt ved hjælp af følgende kliniske, biokemiske og radiologiske parametre:

• Plasma elektrolytter;,
• Aldosteron og renin forhold ved 3 og 6 måneder;
• PET CT 3 måneder efter ablation for radiologisk forsvinden, diameter størrelse og SUV målinger;.
• Den reducerede brug eller ophør af supplerende kaliummedicin; og
• Hjemmetryk (målt 3 aflæsninger to gange dagligt i 4 dage forud for klinikbesøg). Reduktion i/eller ikke længere at tage antihypertensiv medicin

Vurdering af helbredelse vil blive udført på stedet, der ikke er involveret i patientbehandling. Dette vil være betinget af ratificering af sikkerhedsudvalget, som ikke er involveret i undersøgelsen.

Prøvestørrelse / rekrutteringsstørrelse En prøvestørrelse på 30 patienter vil blive rekrutteret til det kliniske forsøg. Disse statistiske analyser er udført af Dr. Stephen Morant, University of Dundee (statistiker). Patienter vil blive identificeret gennem specialiserede endokrine/hypertensionsklinikker, og rekruttering vil ske på St Bartholomew's Hospital.

Interventionen

Indledningsvis vil patientens billeddiagnostik (PET CT) blive gennemgået på et multidisciplinært møde for at bekræfte diagnosen og egnetheden til behandling med radiofrekvensablation for et venstre aldosteronproducerende adenom. I øjeblikket kan denne teknik kun bruges til venstre binyre på grund af dens placering tæt på maven.

På indgrebsdagen vil patienten modtage en generel bedøvelse eller bevidst sedation til behandlingen. Et endoskop med en ultralydssonde i spidsen føres ind i maven eller tyndtarmen for at identificere binyreadenomen. En fin nål stikkes derefter ind i adenomet via endoskopet, og dets indhold aspireres. Prøver vil blive sendt til laboratoriet til rutineanalyse. Efter aspiration af adenomet vil patienten gennemgå endoskopisk ultralydsstyret radiofrekvensablation (EUS-RFA) behandling. Radiofrekvenssonden placeres i adenomen via nålen. Nålen trækkes lidt tilbage, så sonden ligger inden i adenomen. En laveffektstrøm på 10 Watt i 90 sekunder vil derefter blive påført læsionen ved op til 10 lejligheder for at fjerne tumoren. Det forventes, at behandlingen vil forårsage ødelæggelse af adenomet.

De 30 patienter, der er rekrutteret til denne undersøgelse, skal blive på hospitalet i cirka 48 timer efter behandlingen. En CT-scanning vil blive udført 24-48 timer efter ablation. Baseret på de hidtidige erfaringer er det håbet, at bivirkningerne af radiofrekvensablation vil være mindre, og at behandlingen i sidste ende vil blive udført som en dag-tilfælde procedure. Hvis vores første erfaring bekræfter dette, kan patienter, der er rekrutteret til denne undersøgelse, blive udskrevet samme dag som behandlingen, efter gennemgang af det medicinske team. Patienter vil blive fulgt op efter en, tre og seks måneder i ambulante patienter for at kontrollere blodtryk og blodprøver for at kontrollere, om behandlingen har været vellykket, med en gentagen PET CT-scanning før aftalen. Blodprøver vil også blive udført på dagen for udnævnelsen, som en del af standardbehandlingen. Hvis adenomet ikke er fuldstændig ableret efter 3 måneder, kan patienten tilbydes en yderligere EUS-RFA-behandling.

Patienterne vil blive bedt om at måle deres blodtryk hjemme 4 dage før hvert studiebesøg med en monitor udlånt til dem, mens de er på det kliniske forsøg. Udover formelt at tjekke for eventuelle bivirkninger ved hvert klinikbesøg, blev patienterne også bedt om at rapportere eventuelle bivirkninger til det medicinske team.

Prøvehåndtering Cytologi fra finnålsaspirationen vil blive sendt til immunhistokemi farvning. Det opnåede DNA vil blive sendt til genotypebestemmelse.