Kort-kursus strålebehandling (5×6Gy/7Gy/8Gy) efterfulgt af neo-adjuverende kemoterapi til lokalt avanceret rektalcancer

Endetarmskræft er en af ​​de mest almindelige maligne tumorer i vestlige lande, og dens forekomst og dødelighed har været stigende i flere årtier i vores land. Kirurgisk resektion er den primære behandlingsmetode for resektabel tumor. Postoperativ kemo-strålebehandling kan forbedre lokal kontrol, men kan også sænke toleranceraten og øge forekomsten af ​​postoperative komplikationer. Det anbefales generelt ikke som en almindelig behandlingsmetode, undtagen de patienter, der har høje risikofaktorer for tilbagefald efter operationen. Præoperativ strålebehandling efterfulgt af total mesorektal excision (TME) er blevet anbefalet som et foretrukket behandlingsregime for lokalt fremskreden rektalcancer, da det er mere effektivt i lokal kontrol sammenlignet med postoperativ strålebehandling. Den traditionelle lang-kurs strålebehandling (LCRT) er 45-50,4 Gy i 25-28 daglige fraktioner givet med samtidig kemoterapi og forsinket operation (4-8 uger efter kemo-strålebehandling). Også overvejet som en alternativ behandlingsmulighed er præoperativ kort-kurs strålebehandling (SCRT) på 25 Gy i fem daglige fraktioner og efterfulgt af øjeblikkelig operation (1 uge efter SCRT). Lignende rater af lokal kontrol, overlevelse og toksicitet blev observeret i disse to regimer. Selvom SCRT kan reducere behandlingsintervallet og reducere omkostningerne, er dets patologiske fuldstændige respons (pCR)-rater relativt lave. Bujko et al. rapporterede, at pCR-hastigheden for LCRT og SCRT er henholdsvis 16 % og 0,7 %. Denne forskel kan delvist relateres til intervallet mellem præoperativ strålebehandling og kirurgi. PCR-raterne er højere hos patienter, der har det længere interval. I det seneste multicenter, randomiserede, ikke-blindede, fase III, non-inferioritetsstudie (Stockholm III), blev deltagerne tilfældigt tildelt til at modtage enten 5×5 Gy stråledosis med øjeblikkelig operation inden for 1 uge (SCRT) eller efter 4-8 uger (SCRT med forsinkelse) eller 25×2 Gy stråledosis efterfulgt af operation efter 4-8 uger (LCRT med forsinkelse). Alle disse regimer viser lignende onkologiske resultater. LCRT med forsinkelse forlænger imidlertid behandlingsintervallet væsentligt. Selvom strålingsinduceret toksicitet blev observeret efter SCRT med forsinkelse, var postoperative komplikationer signifikant reduceret sammenlignet med SCRT efterfulgt af øjeblikkelig operation. SCRT med forsinkelse til operation er således et nyttigt alternativ til konventionel SCRT med øjeblikkelig kirurgi.

Det optimale mønster for dosisfraktionering af præoperativ strålebehandling fortjener stadig at blive udforsket. J Widder et al. rapporterede, at SCRT på 25 Gy administreret inden for 1 uge på 2,5 Gy to gange dagligt for resektabel rektalcancer genererer en veltolereret og enkel måde at øge lokal kontrol. Et prospektivt fase II-studie af SCRT for rektalcancer med to gange daglige fraktioner på 2,9 Gy til en total dosis på 29 Gy resulterer også i tolerabel toksicitet og gunstig lokal kontrol. Selvom begge modifikationer af SCRT har acceptabel toksicitet og godt lokal kontrol, er forbedringen i den samlede overlevelse stadig begrænset. Efterforskere antager, at hvorvidt eskalerende enkelt strålingsdosis af SCRT (6Gy,7Gy,8Gy...) yderligere kan forbedre lokal kontrol og overordnet overlevelse med tolerabel toksicitet. En prospektiv fase II-undersøgelse af SCRT, der gav et boost til bruttotumorvolumen (GTV) op til i alt 30 Gy i fem fraktioner for at undersøge gennemførligheden og hastigheden af ​​fuldstændig patologisk respons. Resultaterne viste, at acceptabel toksicitet og en bedre hastighed af pCR kan opnås. Undersøgelser har bekræftet, at høje pCR-rater var gavnlige for overlevelse. Derfor mener efterforskere, at det er muligt at eskalere en enkelt strålingsdosis af SCRT til behandling af endetarmskræft. Det teoretiske grundlag for eskalering af enkelt strålingsdosis af SCRT kan forbedre overlevelsesresultatet er som følger:

1. For at forbedre de biologiske ækvivalente doser (BED) af tumoren Biologisk ækvivalent doser (BED) blev brugt til sammenligning af forskellige fraktioneringer af strålebehandling og blev beregnet med formlen for sen normal vævstoksicitet BED (Gy) =nd[1 +(d / α / β)] n: antal fraktioner d: enkelt fraktion dosis (Gy) α/β: tag 3 Gy for normalt væv Ifølge formlen er BED bestemt af n, d og α/β. Dette tyder på, at eskalering af fraktioneret dosis betydeligt kan øge BED af tumor, og dermed kan udgøre det større drab på tumorceller.
2. At inducere tumorimmunrespons Adskillige undersøgelser rapporterede, at strålebehandling kan inducere eller regulere immunrespons, som kan undertrykke tumorvækst og generere inflammatorisk respons. Feltstrålebehandling kan motivere strålingseffekterne af lokal-regionale og fjerne områder af kroppen.

Den anden kritik i behandlingen af ​​endetarmskræft er fjernmetastaser, der hindrer forbedringen af ​​den samlede overlevelse. Præoperativ kemoterapi kan spille en rolle i at kontrollere de potentielle mikrometastaser. Tidligere undersøgelser har bekræftet, at SCRT efterfulgt af mFOLFOX6 kemoterapi kan forbedre pCR-hastighederne. Derfor vil sikkerheden og effektiviteten i dette fase I-studie blive testet ved hjælp af en dosiseskaleringsmetode af SCRT (5×6Gy/7Gy/8Gy) efterfulgt af fire cyklusser af mFOLFOX6-kemoterapi ved behandling af lokalt fremskreden rektalcancer.

Metoder til dosiseskalering i kliniske fase I-kræftforsøg:

Tre patienter får det laveste niveau af stråledosis i en kohorte, og dosisbegrænset toksicitet (DLT) observeres. Hvis ingen af ​​patienterne viser DLT, får en anden kohorte på tre patienter det næste højere dosisniveau. Hvis ikke, vil en yderligere kohorte på tre patienter modtage den samme dosis, når en eller flere patienter udviser DLT. Af de seks patienter, der behandles på dette dosisniveau, fortsætter forsøget på det næste dosisniveau, hvis kun én ud af de seks patienter ser DLT og stopper ved dette dosisniveau, hvis mindst to patienter viser sig DLT. Når optrapningen stoppede, vil der være behov for yderligere tre patienter på dette dosisniveau. Den maksimale prøvestørrelse vil afhænge af det igangværende dosisniveau.