Forsøg med Rifaximin i Sandsynlig Alzheimers sygdom

Denne undersøgelse har til formål at forbedre kognition og funktion hos patienter med Alzheimers sygdom (AD) ved at administrere det orale antibiotikum rifaximin. Rifaximin er et praktisk talt ikke-absorberet antibiotikum med de unikke egenskaber ved at ændre tarmmikrobiota og sænke ammoniakniveauet i blodet. Det er FDA godkendt til brug hos patienter med hepatisk encefalopati. Rifaximin sænker ammoniak i blodet ved at blokere tarmbakteriel RNA-syntese og også ved at øge tyndtarmsglutaminase. Efterforskerne antager, at rifaximin vil forbedre kognition og funktion hos AD-patienter ved mekanismer som at sænke cirkulatoriske pro-inflammatoriske cytokiner udskilt af skadelige tarmbakterier eller sænke ammoniak i blodet.

Rifaximin er et relativt tarmspecifikt antibiotikum, der interfererer med ved at binde sig til transkriptionsunderenheden af ​​bakteriel . Fordi Rifaximin absorberes dårligt, forbliver det meste af lægemidlet indtaget RNA-polymerase oralt i mave-tarmkanalen. Det har været tilgængeligt siden 2004 i USA og har lægemiddelstatus for forældreløs mave-tarmkanal for hepatisk encepalopati. Rifaximins relativt gode sikkerhedsprofil og dets evne til at ændre tarmflora og sænke ammoniak i blodet har gjort det til et attraktivt lægemiddel til behandling af hepatisk encefalopati eller tilstande såsom rejsendes diarré. Efterforskerne antager, at rifaximin vil forbedre kognition og funktion hos AD-patienter ved mekanismer som at sænke cirkulatoriske pro-inflammatoriske cytokiner udskilt af skadelige tarmbakterier eller sænke ammoniak i blodet.

Efterforskerne vil måle en række blodmarkører, såsom pro-inflammatoriske og anti-inflammatoriske forbindelser, og analysere fækal mikrobiota hos patienter med AD før og efter 3 måneders rifaximin-behandling. Hvis patienter udviser målbar forbedring i kognition og funktion, vil efterforskerne analysere vores data for at se, om deres forbedring korrelerer med et skift mod anti-inflammatoriske arter i tarmen og et lignende skift i blodcytokinpanelet til at favorisere antiinflammatoriske forbindelser.

Beviser, der understøtter vores hypotese for denne undersøgelse, er præsenteret nedenfor.

Tarmmikrobiota dysbiose

Tarmen rummer 95% af det samlede menneskelige mikrobiom og består af mere end 5.000 taxa. Tarm-arter forbliver relativt konstante gennem hele voksenalderen indtil det syvende årti, hvor de bliver mindre forskelligartede og huser højere antal proteobakterier og lavere antal bifidobakterier. En ubalance i tarmbakteriearterne kan svække tarmbarrieren og skabe systemomfattende betændelse via tarmens lymfoide væv, som udgør 70% - 80% af immunsystemet. Blod-hjernebarriere-permeabiliteten er også ændret. Tarmbakterierne udskiller pro-inflammatoriske forbindelser og neuroaktive molekyler, der omfatter serotonin, gamma-aminosmørsyre (GABA), katekolaminer og acetylcholin, som krydser blod-hjernebarrieren og forårsager hjernebetændelse og hjernedysfunktion.

Et stigende antal pro-inflammatoriske forbindelser, der udskilles af tarmbakterier og ses hos patienter med AD, bliver opdaget. Disse omfatter interleukin (IL) - 6, tumornekrose - alfa og inflammasomkomplekset (NLRP3). En nylig undersøgelse afslørede højere antal af Escherichia og Shigella i tarmen hos amyloid-positive AD-patienter sammenlignet med raske kontroller, og dette korrelerede med højere niveauer af cirkulerende pro-inflammatoriske cytokiner. AD-patienterne havde også lavere antal af gut Eubacterium rectale, og dette korrelerede med lavere niveauer af cirkulerende antiinflammatoriske forbindelser end set i kontroller. Andre forskere fandt, at en overvægt af tarmbakterier og Blautia og reduceret antal af SMB53 og Dialister korrelerede med forhøjede niveauer af hjerneamyloid Cerebrospinal Fluid (CSF) biomarkører. Interessant nok har Clostridium tyrobutyricum og Bacteroides thetaiotaomicron vist sig faktisk at øge integriteten af ​​blod-hjernebarrieren ved at øge ekspressionen af ​​tight junction-proteiner og hjælpe med at opretholde hjernens homeostase. Nylige beviser tyder også på, at neurotransmittere og neuropeptider, der udskilles af bakterier i tarmen, aktiverer vagale nerve-opstigende fibre, hvilket påvirker hjernens funktion.

Ammoniak Neurotoksicitet

En anden teori er, at blod-hjernebarrieren tillader større mængder ammoniak ind i AD-hjernen, hvilket udløser eller forværrer allerede eksisterende ændringer. Muligheden for, at ammoniak er i det mindste delvist ansvarlig for de patologiske ændringer, der ses i AD-hjernen, blev først foreslået af Seiler i 1993, da han bemærkede, at nogle af ændringerne i AD-hjernen også kan ses i hjernen hos hyperammonemiske patienter. Arteriovenøs prøvetagning i tidlige stadier af normoammonemiske AD-patienter viste højere endogen kortikal ammoniak sammenlignet med unge kontrolpersoner. Lave glutaminsyntetaseniveauer har vist sig at korrelere med øget tæthed af amyloidaflejringer i AD-hjernen.

Hjernen modtager også eksogen ammoniak, hvoraf tarmen er en væsentlig kilde. Den aldrende tyktarm indeholder en større procentdel af proteinfermenterende bakterier, end der ses i tyktarmen hos yngre patienter.

Rifaximin sænker ammoniak i blodet ved at ændre fækal flora ved at blokere bakteriel RNA-syntese og også ved at øge tyndtarmsglutaminase.

Efterforskerne antager, at Rifaximin vil forbedre kognition og funktion hos AD-patienter ved at sænke cirkulatoriske pro-inflammatoriske cytokiner udskilt af skadelige tarmbakterier og/eller sænke ammoniakniveauet i blodet. Forsøgspersonerne vil få rifaximin 550 mg oralt to gange dagligt i 3 måneder efter evaluering for at sikre, at de ikke har kontraindikationer. Lægers kliniske vurderinger og sikkerhedsvurderinger, bivirkninger samt ADAS-Cog11 vil blive administreret ved baseline og ved 3-måneders slutpunktet. Midlertidige sikkerhedstjek vil finde sted via telefonopkald en uge efter baseline og derefter hver anden uge indtil 3 måneders slutpunkt. Serum neuronale biomarkører, ammoniakniveauer og pro-inflammatoriske og antiinflammatoriske forbindelser vil også blive målt på disse tidspunkter. Kropsvæsker (afføringsprøver) vil også blive opsamlet. På grund af en lille risiko for at udvikle C. difficile op til 2 måneder efter den sidste administration af rifaximin, vil forsøgspersonerne blive fulgt i yderligere 2 måneder efter, at 3 måneders behandling er afsluttet.

Dette er et åbent pilotstudie designet til at give foreløbige beviser på rifaximins kliniske effekt til at forbedre kognition hos AD-patienter. Efterforskerne vil lede efter forbedringer i testresultater og ændringer i serumniveauer af neuronale markører, cirkulerende cytokin-pro-inflammatoriske forbindelser og kolonmikrobiota efter behandling. Efterforskerne vil også indsamle data vedrørende sikkerheden ved langtidsbrug af dette ikke-absorberede antibiotikum mod denne sygdom. Denne pilot kan danne grundlag for en fremtidig større randomiseret, dobbeltblind kontrolleret undersøgelse for yderligere at teste denne hypotese.

Rifaximin-doseringen og administrationsvejen er den samme som den, der anvendes til behandling af hepatisk encefalopati, hvor lægemidlet og doseringen er godkendt af FDA. Dosis vil forblive den samme under hele 3 måneders studiet med rifaximin-administration, medmindre den stoppes af sikkerhedsmæssige årsager. Alderen og undersøgelsesprøven af ​​mild til moderat sandsynlig AD svarer til den, der blev brugt i tidligere AD-forsøg. Efterforskerne vil udvælge vores prøve til at være medicinsk stabil og fri for leversygdom og ikke have haft nylig antibiotikabehandling for at minimere risikoen for C Difficile-infektion.

Afslutningen af ​​undersøgelsen vil finde sted 5 måneder efter baseline-testning og første administration af lægemidlet. Mens lægemiddeladministrationen afsluttes, og endpoint-testning vil blive udført efter 3 måneder, vil efterforskerne fortsætte med at følge hvert forsøgsperson i yderligere 2 måneder, da C. difficile infektiøs diarré kan forekomme op til 2 måneder efter at have stoppet et antibiotikum.