STAT4 i multipel sklerose ved PCR og flowcytometri

Multipel sklerose (MS) er en kronisk, inflammatorisk, demyeliniserende og neurodegenerativ sygdom i centralnervesystemet (CNS) (Huang et al., 2017).

Den nøjagtige ætiologi af sygdommen er ukendt, det er en heterogen, multifaktoriel og immunmedieret sygdom, der er forårsaget af komplekse gen-miljø-interaktioner (Olsson el al., 2017). Det medieres af autoreaktive lymfocytter, der krydser blod-hjernebarrieren (BBB) ​​og kommer ind i CNS, hvor de forårsager lokal inflammation, der resulterer i demyelinisering, gliotisk ardannelse og aksonalt tab (Huang et al., 2017).

Begyndelsen af ​​MS er typisk blevet observeret hos individer i alderen fra 20 til 40 år, med forholdet mellem kvinder og mænd på 2:1 (Koch-Henriksen og Sørensen, 2010). Ifølge et dokumenteret MS-register fra Egypten udført i 2010 og 2017 var MS-epidemiologien en smule anderledes end andre arabiske lande og vestlige lande. Gennemsnitsalderen for sygdomsdebut var 26,6±7,8 år, hvor størstedelen er kvinder (2.11:1). Relapsing-remitting MS var den mest almindelige type (75,1%) (Hamdy et al., 2017). Og dens udbredelse blev fundet at være 14,1/100.000 (Hashem et al., 2010).

Det patologiske kendetegn ved MS er ophobningen af ​​inflammatoriske demyeliniserende læsioner, der forekommer i den hvide substans og den grå substans i hjernen og rygmarven (Celius og Smestad, 2009).

MS betragtes som en T-cellemedieret autoimmun lidelse med en overvægt af CD8+-celler sammenlignet med andre T-celle-undergrupper. Sygdommen begynder i inflammatorisk inducerede læsioner, der hovedsageligt består af CD8+ T-celler og CD4+ T-celler og aktiverer mikroglia/makrofager (Traugott et al., 1983; Ferguson el al., 1997). B-lymfocytter og deres cytokiner er andre faktorer i patogenesen af ​​sygdommen. De har både positive og negative effekter i udviklingen af ​​MS gennem henholdsvis lymfotoksin og IL-10 (Duddy el al., 2007). Det kan udløses af forskellige miljøkomponenter, såsom eksponering for ultraviolet lys, lægemidler, kemikalier og virusinfektioner (Olsson el al., 2017).

De kliniske symptomer på MS bestemmes af den nøjagtige neuroanatomiske placering af pladen; sygdommen er i det væsentlige diagnosticeret ved manifestation af symptomer og tegn, der kan tilskrives læsioner af hvid substans. Det kan se ud som en pludselig indtræden af ​​fokale sanseforstyrrelser, der er ledsaget af ensidig smertefri synsskade, dobbeltsyn, svaghed i lemmer, ustabil gang og tarm- eller blæresymptomer (Celius og Smestad, 2009).

Selvom MS er forbundet med ændring i den gennemsnitlige forventede levetid, anses det ikke for at være en dødelig tilstand, og det kliniske forløb, som forekommer meget varierende, er uforudsigeligt for den enkelte patient. Typisk er de tidlige stadier af sygdom (relapsing remitting MS) (RRMS) karakteriseret ved reversible kliniske eksacerbationer eller tilbagefald. Det er forårsaget af autoreaktive immunceller, der trafikerer CNS, hvilket resulterer i fokal inflammation og demyelinisering, der ofte er synlige som gadoliniumforstærkende læsioner på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). Tilbagefald efterfølges af perioder med klinisk remission, efterhånden som inflammation forsvinder, og der opstår remyelinisering (Mahad el al., 2015).

Sekundær progressiv MS (SPMS) er en kronisk betændelse med ardannelse, ophobning af aksonal skade og hjerneatrofi, og hæmning af remyelinisering bidrager til progressivt forværring af invaliditet. Hos ~15 % af patienterne er sygdommen progressiv fra klinisk debut og betegnes som primær progressiv MS (PPMS) (Harris et al., 2017).

Diagnosen MS er primært klinisk, for at skelne den fra andre lignende neurologiske manifestationer, er McDonald-kriterier blevet foreslået (Filippi et al., 2018).

Spændende er genetisk bestemte ændringer i signalresponser og aktiveringstærskler i specifikke immuncellelinjer blevet beskrevet i MS. Identifikation af dysregulerede signalveje i celleområder, der er relevante for sygdommen og deres forhold til genetisk varians, kunne repræsentere en nyttig strategi til bedre at forstå MS-naturhistorien og opdage nye terapeutiske mål (Housley et el., 2015).

De humane STAT (signaltransducer og transkriptionsaktivator) gener er blevet identificeret i tre kromosomale klynger: STAT1 og STAT4 på humant kromosom 2 (q12-33); STAT2 og STAT6 på kromosom 12 (q13-14); og STAT3, STAT5a og 5b på kromosom 17 (q11.2-22). Dette gen koder for en transkriptionsfaktor, der kan aktiveres af interleukin (IL)-12 og IL-23 og spiller en rolle i signaleringen via type-1 interferon (IFN I) receptor (Ceccarelli et al., 2015).

STAT4 er afgørende for IL-12-signalering og inducerer interferon-gamma (IFNγ) produktion (Gestermann et al., 2010). Signaltransmission fra interferonerne involverer STAT1 og STAT4 (Raafat et al., 2015).

Unormale niveauer af phosphorylerede proteiner tilhørende STAT-familien i de perifere mononukleære blodceller hos MS-patienter er blevet forbundet med en række klinisk relevante fænotyper (Canto et al., 2018).

Den omfattende involvering af type I og type II interferoner i patogenesen af ​​MS gjorde STAT4 til en oplagt kandidatregion for genetisk disposition for disse autoimmune sygdomme (Bolin et al. 2013). Desuden er kravet om STAT4 i IL-23-induceret IL-17-produktion blevet foreslået (Tanasescu et al. 2010).