Sikkerhed, tolerabilitet og farmakokinetik af en rekombinant humaniseret mAb specifik for B- og T-lymfocytattenuator (BTLA) til injektion i forsøgspersoner med avancerede maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Kunne forstå og villig til at underskrive den informerede samtykkeformular;
2. 18-70 år (inkluderet), mand eller kvinde;
3. Personer med histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden solid tumor.
4. Ved dosiseskalering og dosisudvidelse skal patienter have modtaget eller være ude af stand til eller intolerante over for alle tilgængelige godkendte eller standardbehandlinger, der vides at give klinisk fordel, eller for hvem der ikke findes nogen standardbehandling; i indikationsforlængelse, patienter med fremskredne solide tumorer, som skal have modtaget mindst én behandlingslinje for fremskreden eller metastatisk sygdom, men som ikke er forpligtet til at have modtaget alle standardterapier, der vides at give klinisk fordel;
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1;
6. Forventet levetid ≥12 uger;
7. Mindst én målbar læsion pr. RECISTv1.1 og iRECIST;
8. Villighed til at give samtykke til friske førbehandlingsbiopsier, eller en arkivprøve kan være påkrævet inden for to år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet;
9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion pr. specifikt defineret protokol;
10. Kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge effektiv prævention fra tidspunktet for screeningen og skal acceptere at fortsætte med at bruge sådanne forholdsregler i 3 måneder efter den sidste dosis af JS004; HCG-test vil blive udført og negativt resultat inden for 7 dage før randomisering for kvinder i den fødedygtige alder og må ikke amme;

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergisk reaktion på ethvert monoklonalt antistof eller ingredienserne og sammensætningerne af JS004.
2. Forudgående eksponering for anti-BTLA eller anti-HVEM antistoffer.
3. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie inden for 4 uger før første dosis af JS004, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie.
4. Større operation (som defineret af investigator) inden for 4 uger før første dosis af JS004 eller stadig ved at komme sig efter tidligere operation. Enhver samtidig kemoterapi inden for 4 uger før første dosis af JS004, strålebehandling, immunterapi eller biologisk behandling til cancerbehandling. Traditionelle kinesiske/kinesiske patentmedicinpræparater inden for 2 uger før første dosis af JS004 til behandling af tumorer godkendt af NMPA. Samtidig brug af hormoner til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. insulin til diabetes og hormonerstatningsterapi) er acceptabel. Isolerede læsioner til palliativ hensigt er acceptable (f.eks. ved lokal kirurgi eller strålebehandling) uden indflydelse på effektvurdering.
5. Patienter, der har afbrudt tidligere immunterapi på grund af immunmedierede bivirkning(er).
6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 4 uger før den første dosis af JS004, med undtagelse af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
7. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation.
8. Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage efter modtagelse af JS004.
9. To eller flere ondartede tumorer inden for 5 år før den første dosis af JS004. Bortset fra følgende tilstande: radikalt helbredt tidlig ondartet tumor (carcinom in situ eller stadium I tumor), for eksempel tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ, basal eller pladecellehudkræft.
10. Symptomatiske eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller kræver løbende behandling for CNS-metastaser, herunder kortikosteroider og antiepileptika. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, medmindre de er klinisk stabile i mindst 4 uger før studiestart, ikke har tegn på nye eller forstørrede metastaser og er fravalgt med steroider.
11. Uafklarede toksiciteter fra tidligere anticancerbehandling, defineret som ikke løst til baseline eller til NCI-CTCAE v5.0 grad 0 eller 1, eller til niveauer dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne med undtagelse af alopeci. Personer med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af JS004, kan inkluderes (f.eks. høretab) efter samråd med den medicinske monitor.
12. Aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun sygdom, såsom, men ikke begrænset til, systemisk lupus erythematosus eller multipel sklerose inden for de seneste 2 år.
13. Anamnese med anafylaksi, eksem, der ikke kan kontrolleres med topikale kortikosteroider, eller astma.
14. Anamnese med primær immundefekt.
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, feber af ukendt oprindelse > 38,5 °C (Forsøgspersoner med tumorfeber vil blive bestemt af investigator), symptomatisk kongestiv hjertesvigt i henhold til New York Heart Association (NYHA) Functional Classification ≥ 3, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis
16. Patienter med kendt historie med aktiv tuberkulose og lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom eller pneumonitis ≥ grad 2.
17. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
18. Forsøgspersoner, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV).
19. Personer med tegn på hepatitis B- eller C-virusinfektion, medmindre deres hepatitis anses for at være helbredt. (Bemærk, at forsøgspersoner med tidligere hepatitis B-virus [HBV]-infektion, HBc Ab-positiv og HBs Ag-negativ ved screeningsbesøg, skal have HBV-virusbelastning [VL] mindre end det lokale normale område for undersøgelsesstedet før studieindskrivning; hepatitis C-virus [ HCV] infektion skal have, HCV RAV negativ før studietilmelding.
20. Gravide eller ammende kvinder.
21. Patienter med vitiligo, alopeci og kontrolleret endokrin mangel ved hormonsubstitutionsterapi, såsom hypothyroidisme, kan inkluderes. Patienter med leddegigt og andre ledsygdomme, Scherings syndrom, chylose og psoriasis, der er blevet kontrolleret med topisk administration, og patienter med positive serologiske tests såsom antinukleært antistof (ANA) og antithyroid antistof, bør vurderes, om målorganerne er påvirkede og systemiske. behandling påkrævet. Det er op til investigatoren at afgøre, om patienten kan indskrives eller ej.
22. At have andre faktorer, der muligvis kan forårsage halvvejs afslutning af denne undersøgelse som vurderet af efterforskere, for eksempel, hvilket kan påvirke forsøgspersonernes ret og gavn, sikkerheden for forsøgspersoner, manglende overholdelse af protokollen, muligheden for at få informeret samtykke og anden medicinsk (f.eks. tilstande eller sygdomme i åndedræts-, metaboliske, medfødte, endokrine og centralnervesystem osv.), familiemæssige eller sociale faktorer.