Defibrotid i COVID-19 lungebetændelse (DEFI-VID19)

Pr. 12. marts 2020 er coronavirus sygdom 2019 (COVID-19) blevet bekræftet hos 125 048 mennesker verden over, med en dødelighed på cirka 3,7 %, 1 sammenlignet med en dødelighed på mindre end 1 % af influenza. Der er et presserende behov for effektiv behandling. Den nye Coronavirus fra 2019 (2019-nCoV; alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)) har spredt sig hurtigt siden dens nylige identifikation hos patienter med svær lungebetændelse i Wuhan, Kina. Det kliniske spektrum af COVID-19 varierer fra asymptomatiske eller paucisymptomatiske former til kliniske tilstande karakteriseret ved respirationssvigt, der nødvendiggør mekanisk ventilation og støtte på en intensivafdeling (ICU), til multiorgan- og systemiske manifestationer i form af sepsis, septisk shock, og multiple organ dysfunction syndromes (MODS). Den nuværende håndtering af COVID-19 er støttende, og respirationssvigt fra akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) er den førende årsag til dødelighed.

Cytokinprofilen for COVID-19-patienter understøtter, at dødsfaldet er drevet af en viralt udløst, selvudbredende, hyperinflammatorisk tilstand (Mehta et al, 2020). Forhøjet ferritin (gennemsnitlig 1297,6 ng/ml hos ikke-overlevende mod 614,0 ng/ml hos overlevende; p<0,001) og IL-6 (p<0,0001) har vist sig at være uafhængige forudsigere for dødsfald hos COVID-19-patienter i Kina (Ruan et al, 2020).

VOD, kendt som veno-okklusiv-sygdom eller synusoidal obstruktionssyndrom, er den mest karakteristiske af et spektrum af postknoglemarvstransplantations (BMT) syndromer (inklusive ELS, IPS eller aGVHD) karakteriseret ved reaktiv endotelaktivering og beskadigelse, endoteldrevet parakrin signalering og en pro-inflammatorisk og pro-koagulerende tilstand. Alvorlig VOD udvikler sig ofte til multiorgansvigt og er karakteriseret ved høj dødelighed (>80%), kendetegnet for det meste ved lunge- og nyresvigt.

Høje niveauer (forhøjet tidligt i sygdomsforløbet) af IL-6, IL-8 og TNF-alfa karakteriserer VOD og de andre post-BMT endotelsygdomme (Schots et al, 2003, Gugliotta et al 1994, Remberger et al 1997 Symington et al., 1992). I detaljer kan IL-8 være involveret i respirationssvigt efter ARDS, et hyppigt og dødeligt udfald af sVOD-patienter. Spændende nok er høje ferritinniveauer en velkendt risikofaktor for udvikling af VOD i både voksne og pædiatriske omgivelser.

Ydermere viser den histopatologiske undersøgelse af lungelæsioner i VOD-syndromer tidlig alveolær epitel- og lunge-endotelskade, hvilket resulterer i ophobning af protein- og fibrinrig inflammatorisk ødematøs væske i det alveolære rum og progression til interstitiel fibrose på senere stadier.

Disse mønstre minder om, hvad der er observeret i de eneste tre tilfælde af autoptisk undersøgelse af lungevæv, der hidtil er opnået fra COVID-19-inficerede individer: to fra formodet tidlig fase og én fra en sen fase af sygdommen: såsom tidlig diffus alveolær skade med proteinholdige ekssudater og kronisk inflammation med intra alveolær aflejring af henholdsvis fibrin og interstitiel fibrose.

Derfor foreslår vi her, at mønsteret af cirkulerende cytokiner, lignende histopatologiske fund hos inficerede patienter og hyper-ferritinæmi repræsenterer nogle kendetegn, der er fælles for både COVID-19-induceret patologi og VOD/SOS (og andre endotelskadesyndromer), der muligvis ligger til grund for almindelige mekanismer for progression.

Defibrotid, en polydispers blanding af overvejende enkeltstrengede polydeoxyribonukleotider, er i øjeblikket den eneste terapi, der er godkendt til behandling af hepatisk VOD/SOS med pulmonal/nyre dysfunktion (dvs. multiorgan dysfunktion/multiorgansvigt [MOD/MOF]) efter HSCT i USA og til behandling af svær hepatisk VOD/SOS post-HSCT i Den Europæiske Union. I prækliniske og humane undersøgelser har defibrotid påvist profibrinolytiske, antitrombotiske, antiinflammatoriske og angiobeskyttende virkninger, hvilket fremmer en antikoagulerende fænotype af endotelet, der beskytter og stabiliserer endotelcellernes funktion. I et fase 3, historisk kontrolleret, multicenterforsøg med voksne og børn med VOD/SOS og MOD/MOF (defibrotid: n = 102; kontroller behandlet før defibrotidtilgængelighed: n = 32), resulterede defibrotid i signifikant større dag +100 overlevelse efter HSCT (38,2%) versus kontroller (25,0%; tilbøjelighedsanalyse-estimeret forskel mellem grupper: 23%; P = 0,0109). Det er vigtigt, at en posthoc-analyse af et iøjnefaldende antal defibrotidbehandlede patienter (n=651) for nylig har vist, at defibrotidbehandling også til kritisk syge patienter, såsom dem med ventilatorafhængighed ved studiestart, kunne have stor gavn af defibrotidbehandling.

Defibrotid har samlet set udvist endotelbeskyttende egenskaber med pro-fibrinolytiske, anti-trombotiske, antiiskæmiske, anti-inflammatoriske og antiadhæsive aktiviteter, men ingen signifikant systemisk antikoagulerende virkning. Defibrotid ser ud til at udøve adskillige antiinflammatoriske og antioxidante virkninger gennem interaktion med EC-membranen, som vist i en endotelcellelinje af leveroprindelse.

I det mindste en del af defibrotids livreddende aktivitet skyldes nedregulering af cirkulerende cytokiner, primært IL-6 og TNF-alfa og ved at reducere PAI-1-niveauer, NFKB-aktivering og ekspression af MHCI- og MHCII-molekyler. Sammenlignet med andre midler, rettet mod specifikke cytokiner eller en specifik faktor, kan defibrotids pleiotrope virkningsmekanisme ligge til grund for dets effektivitet i både tidlige og sene fremskredne tilstande af MOF og i profylaktiske omgivelser.

Patienter med klinisk og radiologisk evidens i overensstemmelse med idiopatisk pneumonisyndrom, viste alle underliggende sygdomsprocesser, som kan tolkes som associeret med endotelcelleaktiveringsskade. Idiopatisk pneumonisyndrom er en sjælden komplikation efter hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), defineret ved diffus lungeskade uden identificeret ætiologi, med en incidens på 2-12 %; det viser histologiske beviser for type II endotelcelleaktivering med visning af ICAM-1 og/eller VCAM-1 og endotelskade med endotelopregulering af eNOS. Dette sammen med histologiske fund af intra-alveolær fibrin og pulmonal hypertension tyder på, at endotelcelleaktiveringsskade kan være en årsagsfaktor, der ligger til grund for idiopatisk pneumonisyndrom. Defibrotide kan vise sig at være nyttigt i behandlingen af ​​patienter med idiopatisk lungebetændelse syndrom, selvom det vil stratificere hvilke patienter Udbytte af denne behandling kræver yderligere undersøgelse.

En potentiel gavnlig effekt fra defibrotid til behandling af pulmonal veno-okklusiv sygdom (PVOD) er blevet foreslået. Dets virkning skyldes sandsynligvis lægemidlets evne til selektivt at øge prostaglandin I2- og E2-niveauer og at øge vævsplasminogenaktivator og reducere plasminogenaktivatorhæmmerfunktionen.

Brugen af ​​defibrotid ændrer ikke plejeforløbet, derfor er de eneste ændringer i budgettet omkostninger til anskaffelse af lægemidler og undgåelse af omkostninger som følge af reduceret ICU/HDU-brug. Defibrotide reducerer opholdets længde og undgår forlænget brug af ICU eller HDU senge (NHS England Clinical Commissioning Policy.