International ALLIANCE-undersøgelse af terapier til forebyggelse af udvikling af COVID-19

Studere design

Undersøgelsestype Et multicenter, åbent, randomiseret kontrolleret forsøg, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​behandling med azithromycin, hydroxychloroquin, zink, vitamin D3/B12 og IV vitamin C sammenlignet med azithromycin, hydroxychloroquin, zink, vitamin D3/B12 i deltagere med COVID-19.

Forventet antal deltagere Stikprøvestørrelsen for undersøgelsen er minimum 100 deltagere i hver arm. Denne prøvestørrelse kan dog ændre sig, da dette forsøg har et adaptivt design.

Tildelingsprocedure Randomisering: Berettigede patienter, der har givet informeret skriftligt samtykke, vil blive randomiseret af uafhængig forsker. Randomisering vil foregå i tilfældigt permuterede blokke (uoplyste størrelser for at bevare skjult tildeling). Tildelingen vil blive kommunikeret til stedets personale, og deltagerne vil blive gjort opmærksomme på deres opgave. Det er ikke praktisk at bruge placebo i dette forsøg.

Stratificering: randomisering vil blive stratificeret efter sted og alder (65 år eller yngre, over 65 år).

Varigheden af ​​undersøgelsesperioden for hvert forsøgsperson Deltagerne vil blive fulgt i 45 dage fra tidspunktet for randomisering. Data om hændelser under indlæggelsen vil blive indhentet fra hospitalets journaler suppleret med et telefonopkald eller opfølgning 7-10 dage og 45 dage efter randomisering.

Adaptive designfunktioner

Adaptive interventionsarme: Styregruppen vil holde sig orienteret om andre igangværende forsøg, og hvis andre lovende interventioner dukker op, kan den anbefale at tilføje (eller erstatte) en arm med den nye lovende intervention.

Adaptiv prøvestørrelse: Prøvestørrelsesberegninger er baseret på sygdomsprogressionshastigheder, som ikke er velkendte. Efterforskerne forbliver fleksible, og Data Safety Committee (DSMC) vil overvåge muligheden for, at antagelserne for stikprøvestørrelsesberegninger kan ændres med nye oplysninger fra dette forsøg eller andre igangværende forsøg. Hvis rekrutteringen går godt, kan styregruppen beslutte at forlænge rekrutteringen, så længe den uafhængige DSMC ikke afslutter forsøget for klare beviser for effektivitet, nytteløshed (lav sandsynlighed) for at opdage en klinisk meningsfuld forskel (f.eks. en 20 % RRR i hændelser). ) eller bekymringer om sikkerhed.

Undersøgelsesprocedurer Direkte elektronisk dataindtastning vil blive brugt i dette forsøg. Efterforskerne vil bruge Redcap platform og software (www.project-redcap.org).

Samtykkeproces På grund af de stringente tiltag inden for smittebekæmpelse på sygehuse vil der indhentes digitaliseret samtykke i stedet for skriftligt samtykke på papir. Være dette helst fra patienten eller dennes juridiske repræsentant. Alle patienter vil være i streng kontakt og dråbeforholdsregler, og det kan være nødvendigt at minimere brugen af ​​personlige værnemidler (PPE) af personalet på grund af ressourcebegrænsninger.

Samtykkesprocessen vil være som følger:

• Det kliniske team vil informere en potentiel deltager i forsøget om, at en investigator vil kontakte dem
• For at minimere brugen af ​​PPE vil investigator tage telefonisk kontakt med patienten. Såfremt der er behov for tolk til samtykkesamtale, vil dette ske af telefontolketjenesten. En samtale om informeret samtykke vil blive afholdt med hver deltager af en stedforsker eller deres delegerede.
• Patientinformationsbladet og samtykkeformularen (PICF) vil blive sendt til patienten via e-mail, eller det kliniske team vil tage det med ind i rummet, så det kan ses af patienten. Disse dokumenter efterlades på patientens værelse
• Deltageren vil få tid til at stille spørgsmål og overveje, om han vil deltage i undersøgelsen.
• Mundtligt samtykke vil blive noteret i både deltagerens journal og studiesamtykkeformular. Dette vil angive, at vilkårene og betingelserne alle blev læst og accepteret, og alle stillede spørgsmål blev besvaret. Den fulde PICF, inklusive den underskrevne samtykkeside (af efterforskeren), vil blive uploadet til den elektroniske database.
• Hvis patienten er for syg eller ikke er i stand til at bruge en digital enhed, til personligt at give samtykke, kan der indhentes skriftligt samtykke fra deres nærmeste pårørende eller andre voksne familiemedlemmer eller partner eller juridisk repræsentant.
• Den følgende dag bekræfter investigatoren eller det kliniske team mundtligt med deltageren, at de har givet sit samtykke til at deltage. En kopi af den underskrevne samtykkeerklæring vil derefter enten blive e-mailet til deltageren eller sendt med posten. Deltageren, deres pårørende eller juridiske repræsentant sender en retur-e-mail, der bekræfter deres samtykke.

Interventioner

Blindning: Deltagere og sundhedsudbydere vil ikke blive blindet for behandling. For at tage højde for dette har efterforskerne objektive udfaldsdefinitioner for at minimere muligheden for bias til at påvirke begivenhedsvurderingen.

Samtykke deltagere vil blive randomiseret til at modtage behandling med azithromycin, hydroxychloroquin, zink, vitamin D3/B12 og IV vitamin C eller azithromycin, zink og hydroxychloroquin, vitamin D3/B12.

For yderligere detaljer se: Våben og indgreb

Efterforskerne vil ikke lægge nogen begrænsninger for behandlende læger på terapierne med hensyn til sædvanlig pleje. Efterforskerne vil dokumentere oplysninger om alle centrale co-interventioner, herunder oplysninger om lægemidler på tidspunktet for randomisering og efter randomisering/under indlæggelse.

Dataindsamling Efterforskerne vil indsamle deltagernes køn, alder, sygdommens sværhedsgrad, følgesygdomme (rygning, diabetes, hjertesygdomme, lungesygdomme, immunsuppression osv.), anden medicin og forsøgsresultater.

Deltagerne i dette forsøg vil blive vasket (nasal og/eller oral) på ca. dag 0, 3 og 7 for kvantitativ polymerasekædereaktion (PCR) vurdering af viral titer.

Undersøgelsesresultater For detaljer se afsnittet om primære og sekundære resultater.

Derudover vil efterforskerne indsamle data om:

Ordinalscore for WHO Master Protocol på dag 15:

1. Ikke indlagt, ingen begrænsninger på aktiviteter
2. Ikke indlagt, begrænsning af aktiviteter;
3. Indlagt på hospitalet, kræver ikke supplerende ilt;
4. Indlagt på hospital, kræver supplerende ilt;
5. Indlagt på hospital, på non-invasiv ventilation eller højflow iltapparater;
6. Indlagt på hospital, på invasiv mekanisk ventilation eller ECMO;
7. Død.

Sekundære sikkerhedsresultater

• QTc-forlængelse (>500ms) 24 timer efter initial dosis af undersøgelseslægemidler
• Alvorlig ventrikulær arytmi (herunder ventrikulær fibrillation) eller pludselig uventet død på hospitalet
• Enhver af følgende bivirkninger inden for de første 10 dage efter tilmelding.
• Diarré - grad 2 eller højere
• Kvalme - grad 2 eller højere
• Opkastning - grad 2 eller højere

Statistiske betragtninger

Beregning af prøvestørrelse Den mindste prøvestørrelse, der kræves, er N=100 i hver interventionsarm for at have 80 % statistisk styrke til at detektere en 30 % relativ risikoreduktion (RRR) i den andel, der går videre til mekanisk ventilation eller død, forudsat en standard-af -plejerisiko for progression på 30%. Da deltagerne vil blive indlagt, vil en minimal (

Statistiske analysemetoder Den primære analyse af effektivitet vil blive udført under intention-to-treat princippet; alle randomiserede deltagere vil indgå i analyserne. Alle resultater vil blive analyseret med 2-sidet signifikansniveau på 0,05.