Klinisk forsøg i RAI-refraktært skjoldbruskkirtelcarcinom, der evaluerer BRAF & MEK blokade for re-differentieringsterapi

Inklusionskriterier:

1. Deltagere skal være mindst 21 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Deltageren (eller juridisk acceptabel repræsentant, hvis det er relevant) giver skriftligt samtykke til forsøget.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus < 2

4. . Histologien af ​​skjoldbruskkirtelcarcinomet til inklusion inkluderer et af følgende:

   • Papillært skjoldbruskkirtelcarcinom
   • Follikulært skjoldbruskkirtelcarcinom
   • Hurthlecellekarcinom
   • Dårligt differentieret skjoldbruskkirtelcarcinom
5. Patienter med et skjoldbruskkirtelcarcinom af follikulær celleoprindelse med mutation, der involverer MAPK-signalvejen, inklusive BRAFV600E-mutation eller RAS-mutation påvist i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret eller US Food and Drug Administration-godkendt assay.

6. Patienterne skal opfylde et af følgende kriterier for RAI-refraktær sygdom (Tuttle et al, 2019;):

   1. Der er ingen 131-I-optagelse til stede på en diagnostisk 131-I-scanning
   2. Ingen 131-I-optagelse er til stede på en 131-I-scanning udført flere dage efter 131-I-behandling
   3. 131-I-optagelse er kun til stede i nogle, men ikke andre tumorfoci
   4. DTC-metastaser(er) fremskridt trods 131-I-optagelse
   5. DTC-metastaser fremskridt trods en kumulativ 131-I-aktivitet på >600 mCi
7. Den metastatiske tumorlæsion bør ikke have nogen RAI-optagelse ved terapeutisk eller diagnostisk radiojodscanning udført før tilmelding. Alternativt bør den RAI-avid metastatiske læsion ikke vise størrelsesreduktion (enten forblevet stabil i størrelse eller udviklet sig) på trods af RAI-behandling >6 måneder før studiestart.
8. Sygdommen skal kunne måles ud fra RECIST 1.1. Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for at kunne måles, hvis der er påvist progression i sådanne læsioner.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk, nyre- og leverfunktion defineret som:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L.
   2. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl (Bemærk: Brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå hæmoglobin ≥ 9,0 g/dl er acceptabel).
   3. Blodplader ≥ 75 × 109/L.
   4. Total bilirubin ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse (medmindre det skyldes Gilberts sygdom).
   5. Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse.
   6. Serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse.
   7. Protrombintid (PT) inden for normalområdet for institutionen.

10. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
    2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af dabrafenib og trametinib. Prævention skal fortsættes i 6 måneder efter radioaktivt jod, hvis dette skulle administreres. Barrierepræventionsmetode foretrækkes, da dabrafenib kan nedsætte serum østrogen- og progestinkoncentrationer.

    Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin.

11. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 4 måneder dage efter den sidste dosis af dabrafenib og trametinib (og radioaktivt jod, hvis det administreres), og afstå fra at donere sæd i denne periode.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil ikke blive rekrutteret, hvis de opfylder følgende kriterier:

1. Anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom
2. Overskredet kumulativ I-131 behandlingsdosis på >600mCi
3. Behandling med I-131 terapi 6 måneder før undersøgelsesbehandling.
4. G6PD-mangel på grund af risiko for hæmolytisk anæmi med dabrafenib
5. Havde tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 2 uger før randomisering.
6. Havde modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandlingen. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter.
7. Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger relateret til tidligere behandling for cancer til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 4.03 grad 2 eller mindre, bortset fra alopeci.
8. Patienter med en anamnese med anden aktiv malignitet, der kræver cancerbehandling.
9. Patienter med ukontrollerede hjernemetastaser. Patienter, som er på en stabil dosis af kortikosteroider i mere end 1 uge, eller som ikke har fået kortikosteroider i 2 uger før studieindskrivning, kan tilmeldes.
10. På samtidige prohibitive lægemidler såsom enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler. [Se afsnit 3.7 (samtidig behandling) for en liste over medicin, der kræver tættere overvågning.]
11. Patienter med en kendt anamnese med retinal veneokklusion, central serøs retinopati, ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension.
12. Patienter med klasse II, III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) funktionelle klassifikationssystem.
13. Korrigeret QT (QTc)-interval større end eller lig med 480 ms (>= 500 ms for forsøgspersoner med Bundle Branch Block).
14. Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver intravenøs antibiotika, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
15. Gravide kvinder og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dabrafenib har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. I embro-føtale udviklingsstudier hos rotter er udviklingstoksiciteter, herunder reduceret føtal kropsvægt, embryodødelighed, misdannelser af hjerteventrikulær septumdefekt, forsinket skeletudvikling og variation i thymusform blevet observeret.