Prænatal behandling af medfødt cytomegalovirusinfektion med letermovir randomiseret mod valaciclovir - TRIN 1 (CYMEVAL3-STEP1) (CYMEVAL3-STEP1)

Den berettigede population af trin 1 vil være gravide kvinder i deres andet trimester af graviditeten og gennemgår TOP for enhver føtal abnormitet og ingen tegn på placental dysfunktion.

Letermovir (LTM) er et nyt anti-CMV-lægemiddel, fremstillet af Merck, der:

• er yderst effektiv in vitro mod CMV (mere end ganciclovir guldstandard-lægemidlet)
• er lige så effektiv som valganciclovir til at helbrede CMV-infektion og yderst effektiv som en profylakse til at undgå CMV-infektion og sygdom hos knoglemarvstransplaterede patienter
• er meget godt tolereret
• har ingen data fra brugen til gravide kvinder, og dyreforsøg er utilstrækkelige med hensyn til føtotoksicitet, men der opstår ingen specifik bekymring hos gravide kvinder fra dets sikkerhedsprofil
• krydser placenta i ex vivo-modellen af ​​den humane perfunderede kimblad for at nå effektiv fosterkoncentration

I denne TRIN 1-undersøgelse valgte vi at teste 2 Letermovir-doser:

• 240 mg givet oralt én gang dagligt. Baseret på 10% rate af letermovir transplacental passage som vist i cotyledonon-modellen, beregnede vi, at doseringen på 240 mg givet én gang dagligt til den gravide kvinde skulle være tilstrækkelig til at nå en effektiv koncentration i føtalt blod.
• 480 mg/dag givet oralt én gang dagligt. 480 mg dagligt er den anbefalede dosis for at forhindre CMV-infektion hos knoglemarvstransplanterede patienter;

De risici, som undersøgelsen tilføjer, er de ved letermovir: kvalme, diarré og opkastning (hyppig), overfølsomhed, appetitløshed, hovedpine, svimmelhed, mavesmerter, stigning i ALT og AST, muskelspasmer, stigning i blodkreatinin, træthed, perifert ødem ( meget sjælden). Den forventede fordel for kvinderne er: ingen.

Kvinder og fødselslæge vil underskrive det skriftlige samtykke til retssagen.

• Validering af inklusions- og ikke-inklusionskriterier vil blive vurderet af fødselslægen som følger:
• alder, vægt, højde og sygehistorie vil blive indsamlet.
• Forespørgsel om moderbehandling(er)
• Blodprøvetagning: (4 ml i alt)
• 1 Heparinat Lithium-rør (2 ml) til måling af urinstof, kreatinin, kreatininclearance, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubin
• 1 EDTA-rør på 2 ml til fuld blodprøvetælling Disse målinger vil blive udført i det biokemiske laboratorium på undersøgelsesstedet.

Når validering af inklusions- og ikke-inklusionskriterier er udført (alle kriterier vil være tilgængelige på dagen for baseline-besøget), modtager kvinden tabletterne med letermovir. De vil blive tildelt enten 240 mg eller 480 mg indtil graviditetsafbrydelsen. 5 kvinder får 240 mg. For at få variation i den tid, der går mellem indgivelse og prøveudtagning, vil det blive bedt til 3 kvinder om at tage stoffet hver morgen og til 2 patienter om at tage stoffet hver aften. 5 kvinder får 480 mg. Denne gang vil det blive bedt 2 kvinder om at tage stoffet hver morgen og til 3 patienter om at tage stoffet hver aften.

På dagen for TOP vil patienter, der tager stoffet hver aften, derfor have den største forsinkelse mellem sidste indtagelse og blodprøvetagning. De patienter, der tager lægemidlet hver morgen, bør tage den sidste tablet tidligt om morgenen dagen for TOP og senest 4 timer før blodprøvetagningen.

Efter baseline besøget vil der være et andet besøg lige før TOP; fødselslægens efterforsker vil være ansvarlig for dette besøg:

1. Moderundersøgelse vil omfatte:

   • Forespørgsel om potentielle bivirkninger (kvalme, opkastning, diarré, udslæt, hoste, perifert ødem, hovedpine, mavesmerter, nedsat appetit, andre)
   • SAE/AE vil blive indsamlet
   • Blodtryksmåling
   • Blodprøvetagning: (5 ml) med: et lithiumheparinatrør til letermovir-dosering
   • 1 Heparinat Lithium-rør (2 ml) til måling af urinstof, kreatinin, kreatininclearance, leverenzym (ALAT ASAT GGT PAL), bilirubin
   • Timer af de 3 indtag af piller vil blive noteret i et individuelt behandlingshæfte

2. På TOP vil fosterundersøgelse omfatte:

   • Fosterblodprøver (5 ml i et lithiumheparinatglas til Letermovir-dosering) udtaget på tidspunktet for fosterbekæmpelse, før dødelig injektion gives i navlevenen under ultralydsvejledning.
   • Fostervandsprøver (5 ml på lithiumheparinatglas til Letermovir-dosering) opsamlet af jordemoderen på tidspunktet for kunstig brud på fosterhinderne.
   • Prøveudtagning af placentabiopsier (2 kimblade til Letermovir-dosering) udtaget efter fødslen.
   • SAE/AE vil blive indsamlet
3. På dag 4 efter TOP:

Telefonopkald for at afhente SAE/AE efter TOP

Varigheden af ​​hver kvindes deltagelse inklusive dataindsamling vil maksimalt være 7 dage (3 dage før TOP og 4 dage efter TOP).

Undersøgelsens varighed vil være 9 måneder.