Undersøgelse af Selinexor Plus DRd for nyligt diagnosticeret myelomatose

Inklusionskriterier:

1. Mindst 18 år.

2. Har dokumenteret myelomatose som defineret af International Myeloma Working Group (IMWG) 2015 kriterier nedenfor:

   Klonale knoglemarvsplasmaceller ≥10 % eller biopsi-påvist knogle- eller ekstramedullært plasmacytom. * Derudover skal patienten opfylde et af kriterierne i enten 2a eller 2b.

   1. Bevis på endeorganskader, der kan tilskrives den underliggende plasmacelleproliferative lidelse, specifikt mindst én af følgende:

      • jeg. Hypercalcæmi: serumcalcium >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) højere end den øvre grænse for normal (ULN) eller >2,75 mmol/L (>11 mg/dL)
      • ii. Nyreinsufficiens: kreatininclearance 20-40 ml pr. min eller serumkreatinin >177 μmol/L (>2 mg/dL)
      • iii. Anæmi: hæmoglobinværdi på > 2 g/dL under den nedre normalgrænse eller en hæmoglobinværdi
      • iv. Knoglelæsioner: en eller flere osteolytiske læsioner på skeletradiografi eller CT (computertomografi) **.

   2. En eller flere af følgende:

      • jeg. Klonal knoglemarvsplasmacelleprocent* ≥60 %
      • ii. Involveret: uinvolveret serumfri lette kæder (FLC)-forhold*** >100
      • iii. >1 fokale læsioner på MRI-undersøgelser (magnetisk resonansbilleddannelse); Hver fokal læsion skal være 5 mm eller mere i størrelse.
      • Klonalitet bør etableres ved at vise κ/λ-let-kæde-restriktion på flowcytometri, immunhistokemi eller immunfluorescens. Knoglemarvsplasmacelleprocenten bør fortrinsvis estimeres ud fra en kernebiopsiprøve; i tilfælde af ulighed mellem aspirat- og kernebiopsien skal den højeste værdi anvendes.
      • Hvis knoglemarv har mindre end 10 % klonale plasmaceller, kræves der mere end én knoglelæsion for at skelne fra solitært plasmacytom med minimal marvpåvirkning.
      • Disse værdier er baseret på serum Freelite-analysen. Den involverede FLC skal være ≥100 mg/L.

3. Har målbar sygdom som defineret ved et af følgende:

   1. Serum M-proteinniveau ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer; eller
   2. Immunoglobuliner A, D, E eller M myelomatose: serum M-proteinniveau ≥0,5 g/dL eller urin M-proteinniveau ≥200 mg/24 timer; eller
   3. Letkædet myelomatose uden målbar sygdom i urinen: serum Ig FLC ≥10 mg/dL og unormalt serum Ig kappa/lambda FLC ratio
4. Har tidligere ubehandlet myelom. For tidligere ubehandlede patienter er et nødforløb med steroider (defineret som ikke mere end 40 mg dexamethason eller tilsvarende pr. dag i maksimalt 4 dage) tilladt. Derudover er strålebehandling tilladt før studiestart, under screening og under undersøgelsesbehandling efter behov for lytisk knoglesygdom.
5. Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0, 1 eller 2.
6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Den fødedygtige alder udelukker: Alder >50 år og naturligt amenoré i >1 år eller tidligere bilateral salpingo-ooforektomi eller hysterektomi.
7. Mandlige patienter, der er seksuelt aktive, skal bruge meget effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal acceptere ikke at donere sæd i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og i 3 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Patienter skal være villige og i stand til at overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol og refereret til i formularen med informeret samtykke (ICF).
9. Hver patient (eller deres juridisk acceptable repræsentant) skal underskrive en ICF, der angiver, at han eller hun forstår formålet med og de nødvendige procedurer for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Udviser kliniske tegn på eller har en kendt historie med meningeal- eller centralnervesystemets involvering af myelomatose.

2. Er kendt for at være seropositiv for human immundefektvirus, kendt for at have hepatitis B overfladeantigen positivitet eller kendt for at have en historie med hepatitis C.

   Patienter, der har afsluttet behandling for hepatitis C og ikke har nogen påviselig cirkulerende hepatitis C-virus (HCV) ved hepatitis C RNA-polymerasekædereaktion (PCR) i mindst 6 måneder før screening, kan deltage i undersøgelsen. Sådanne patienter vil være forpligtet til at gennemgå regelmæssig vurdering for HCV-reaktivering under deres deltagelse i undersøgelsen. Patienter, der tester positive for HCV på et hvilket som helst tidspunkt under disse vurderinger, vil blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

3. Har en samtidig medicinsk tilstand eller sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion), som sandsynligvis vil forstyrre undersøgelsesprocedurer eller -resultater, eller som efter investigators mening ville udgøre en fare for at deltage i denne undersøgelse.

4. Har klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

   • Myokardieinfarkt (MI) inden for 6 måneder før første dag i første cyklus (C1D1), eller ustabil eller ukontrolleret sygdom/tilstand relateret til eller påvirker hjertefunktionen (f.eks. ustabil angina, kongestiv hjertesvigt, New York Heart Association klasse III-IV)
   • Ukontrolleret hjertearytmi (NCI-CTCAE version 5.0 grad 2 eller højere) eller klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) abnormiteter
5. Screening af 12-aflednings-EKG viser et baseline QT-interval (QTc) >470 msek.

6. Har nogen af ​​følgende laboratorietestresultater under screeningsfasen:

   • Absolut neutrofiltal ≤1,0 × 109/L; (brug af granulocytkolonistimulerende faktor er tilladt)
   • Hæmoglobinniveau ≤7,5 g/dL (≤5 mmol/L); blodtransfusioner for at opretholde hæmoglobin >7,5 er acceptable
   • Blodpladetal
   • Alaninaminotransferase (ALT) niveau ≥2,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   • Aspartat aminotransferase (AST) niveau ≥2,5 × ULN
   • Totalt bilirubinniveau ≥1,5 × ULN, (undtagen Gilbert syndrom: direkte bilirubin 2 × ULN)
   • Kreatininclearance ≤20 ml/min estimeret ved brug af Cockcroft-Gault;
7. Har kendt allergi, overfølsomhed eller intolerance over for monoklonale antistoffer eller humane proteiner, daratumumab eller dets hjælpestoffer (se Investigator's Brochure) eller kendt følsomhed over for pattedyrafledte produkter
8. Har plasmacelleleukæmi (>2,0 × 109 /L cirkulerende plasmaceller ved standarddifferential), Waldenströms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og/eller hudforandringer) eller amyloid letkædeamyloidose
9. Er kendt eller mistænkt for ikke at være i stand til at overholde undersøgelsesprotokollen (f.eks. på grund af alkoholisme, stofafhængighed eller psykologisk lidelse), eller patienten har en tilstand, som efter investigators mening ikke ville være deltagelse i patientens bedste interesse (f.eks. kompromittere deres velvære), eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger
10. Overvejer at blive gravid
11. Har en tilstand, for hvilken deltagelse efter investigators mening ikke ville være i patientens bedste interesse (f.eks. kompromittere velvære), eller som kunne forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecifikke vurderinger
12. Har fået foretaget en større operation inden for 2 uger før C1D1, eller vil ikke være helt restitueret efter operationen, eller har planlagt en operation i det tidsrum, patienten forventes at deltage i undersøgelsen eller inden for 2 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. (Bemærk: Patienter med planlagte kirurgiske indgreb, der skal udføres under lokalbedøvelse, kan deltage. Kyphoplasty betragtes ikke som en større operation.)
13. Er berettiget til stamcelletransplantation. Skal være transplanteret ukvalificeret som bestemt af deres læge, eller hvis transplantation er berettiget, ikke forvente at gennemgå transplantation i mindst 24 måneder efter studietilmelding.

BEMÆRK: Efterforskere bør sikre, at alle studietilmeldingskriterier er opfyldt ved screeningen. Hvis en patients status ændres (inklusive laboratorieresultater eller modtagelse af yderligere lægejournaler) efter screening, men før C1D1, således at han eller hun ikke længere opfylder alle berettigelseskriterier, skal patienten udelukkes fra deltagelse i undersøgelsen.