Minocyclin til aneurysmal subaraknoidal blødning (MASH)

Hyppigheden af ​​symptomatisk cerebral vasospasme efter aneurysmal subaraknoidal blødning (aSAH) er ca. 30 %8. De resulterende iskæmiske komplikationer bidrager væsentligt til den overordnede morbiditet og dødelighed hos patienter med hjerneaneurisme.1,13 Kliniske, translationelle og laboratorie-SAH-undersøgelser tyder på, at ekstravaskulær inflammation (serum og cerebrospinalvæske) er en potent effektor af cerebral karreaktivitet.2,16,21,26 Dhar et al. viste en sammenhæng mellem det systemiske inflammatoriske respons-syndrom ved indlæggelse og forsinket cerebral vasospasme.6 Provencio og kolleger har vist, at højt neutrofilindhold i cerebrospinalvæske (CSF) tre dage efter aSAH er prædiktiv for efterfølgende vasospasmestart.21 Mens den intakte blodhjernebarriere (BBB) ​​forhindrer udgang af cytokiner, kemokiner og cellulær trafik, tillader aneurysmal ruptur blod og giftige blodnedbrydningsprodukter hurtigt at trænge ind i de cerebrale cisterner og det ekstravaskulære rum.7,11 Subarachnoidblod aktiverer leukocyttransmigration ved cellulær margination, adhæsion og diapedesis.2 I et klinisk studie påviste Dr. Macks team (mentor på dette bevillingsforslag) tidligere, at forhøjede serumniveauer af intercellulært adhæsionsmolekyle -1 (ICAM-1) i løbet af vasospasme-risikoperioden korrelerede med dårligt funktionelt resultat.17 Holdet fandt endvidere, at øgede mængder af serumopløselige ICAM-1-stigninger forudsagde begyndelsen af ​​angiografisk vasospasme. Mens disse og andre data tyder på, at inflammation spiller en kritisk rolle i patogenesen af ​​vasospasme, er de mekanismer, der er ansvarlige for BBB-dysregulering, der tillader inflammatoriske mediatorer at gennemtrænge det ekstravaskulære rum, ikke klare. Det nuværende forslag fokuserer på forholdet mellem matrix metalloproteinase 9 (MMP9) og BBB-permeabilitet. Undersøgelsen udnytter off-label brug af et godkendt terapeutisk middel, Minocycline, til at målrette dette proksimale trin i SAH-inflammation-vasospasme-aksen.

Matrixmetalloproteinaser er membranbundne proteaser, der vides at være involveret i remodellering af den ekstracellulære matrix gennem interaktioner med lamininer, kollagenaser og proteoglycaner.10 Tidligere undersøgelser har fastslået, at MMP'er bidrager til inflammatoriske tilstande og BBB-nedbrydning i centralnervesystemet.24 Størstedelen af ​​MMP-undersøgelser relateret til CNS-dysfunktion og SAH/vasospasme har fokuseret på MMP9.19 I en rotte SAH-model, Sebha et al. påvist kolokalisering af opreguleret MMP-9 og kollagen IV-nedbrydning i den basale lamina af cerebrale blodkar.23 Kliniske undersøgelser har vist, at forhøjede serumniveauer af MMP9 forudsiger efterfølgende forsinket cerebral vasospasme, hvilket implicerer BBB-permeabilitet som en kritisk mediator.27,28 BBB-permeabilitet er målbar i et klinisk relevant modelsystem. Vores gruppe har brugt MR-permeabilitet (DCE-MR) billeddannelse til ikke-invasivt at undersøge integriteten af ​​blod-hjernebarrieren i forbindelse med aSAH. Data tyder på, at øget permeabilitet pålideligt kan forudsige efterfølgende forsinket cerebral iskæmi (DCI) [Appendiks B].22

Minocyclin, et tetracyklin-antibiotikum og potent MMP9-hæmmer, blev oprindeligt undersøgt som et neurobeskyttende middel i forbindelse med iskæmisk slagtilfælde.9,20,27,30 En nylig undersøgelse af Vellimana et al. viste, at MMP9-deletion svækkede cerebral vasospasme og resulterede i mindre neuroadfærdsmæssige underskud i en murin SAH-model.27 Forskerne viste, at Minocyclin reducerede hastigheden af ​​SAH-induceret vasospasme i både muse- og kanineksperimentelle modeller. Vores gruppe gennemførte et klinisk pilotstudie (n=20 patienter, 10 placebo, 10 Minocyclin) af højdosis intravenøs Minocyclin-behandling i forbindelse med ICH.4 Minocyclin var forbundet med et signifikant fald i MMP9-niveauer mellem dag 1 og 5. Ingen alvorlige bivirkninger eller komplikationer var forbundet med Minocyclin-infusionerne.

Klinikere ville drage fordel af identifikation af aSAH-patienter, der med størst sandsynlighed vil blive ramt af cerebral vasospasme før dens radiografiske/kliniske debut. Dette kunne lette forebyggende og behandlingsstrategier fokuseret på tidlige patofysiologiske korrelater. Nuværende benchmarks såsom Fisher-skalaen, der relaterer omfanget af subarachnoidblod på tidspunktet for aneurismeruptur til sandsynligheden for at udvikle klinisk vasospasme, er grove og upræcise. Hvis BBB-dysfunktion pålideligt går forud for neuroinflammation og efterfølgende vasospasme, kan DCE-MRI tjene som en følsom radiografisk biomarkør og et relevant assay for terapier rettet mod BBB. Men vi kender endnu ikke virkningerne af minocyclin på BBB permeabilitet. Spørgsmålet om etableringen af ​​foranstaltningen som biomarkør skal være et mål for et fremtidigt arbejde. Vi foreslår at bruge denne avancerede MR-billeddannelsesteknik til at vurdere evnen af ​​Minocycline og MMP9-hæmning til at afbøde BBB-dysfunktion efter aSAH.

Det primære resultat af denne undersøgelse er at vurdere effekten af ​​minocyclin på BBB permeabilitet og serum MMP9 niveauer. Vi antager, at minocyclin-infusion vil føre til en mindre stigning i serum MMP9-niveauer sammenlignet med kontrolgruppen. Yderligere antager vi, at infusion af minocyclin vil korrelere med en mindre permeabel BBB på MRI-permeabilitetsbilleddannelsen. Sekundære og tertiære resultater omfatter den ultimative effekt af minocyclin på klinisk vasospasme og sikkerhedsprofil inden for aSAH-populationen. Vi antager, at MMP9-hæmningen via minocyclin vil føre til en mindre permeabel BBB, og derfor mildne skift i Ktrans. Dette udmønter sig klinisk i en lavere forekomst af klinisk vasospasme og dermed DCI i minocyklinbehandlingskohorten. Vi antager, at administration af minocyclin i den nævnte dosis vil være både sikker og effektiv i minocyclin-populationen.