Aurora Kinase Inhibitor LY3295668 i kombination med Osimertinib til behandling af avanceret eller metastatisk EGFR-mutant ikke-pladeeplade ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger før registrering. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan være inkluderet i det informerede samtykke.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-pladeepitel, ikke-småcellet lungekræft
4. Lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.

5. Patienter skal have en af ​​følgende:

   • NSCLC som rummer EGFR Exon 19 deletion.
   • NSCLC som rummer EGFR L858R mutation. EGFR-sletning/mutation skal dokumenteres af en Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret test (enten fra væv eller ctDNA fra blod er tilladt)
6. Patienten skal have modtaget en tredjegenerations EGFR TKI-behandling, uanset T790M-status. Patienten skal have udviklet sig på osmertinib eller en tilsvarende tredjegenerations EGFR TKI med myndighedsgodkendelse.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 (bilag A)
8. Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet og ikke valgt til biopsi i løbet af undersøgelsesscreeningsperioden, som kan måles nøjagtigt ved baseline på lig med eller større end 10 mm i den længste dimension ved hjælp af RECIST 1.1.
9. Evne til at tage piller eller kapsler gennem munden
10. Forudgående behandling med cytotoksisk kemoterapi eller immunterapi er tilladt. Op til 3 linjers forudgående behandling er tilladt.

11. Patienter skal have tilstrækkelig hæmatologisk, koagulations-, lever- og nyrefunktion. Alle laboratorieprøver skal opnås mindre end 4 uger fra studiestart. Dette omfatter:

    • ANC >/= 1.500/mm3
    • blodpladetal >/=100.000/mm3
    • HgB ≥ 9 g/dL
    • Kreatinin ≤ 1,5x ULN eller kreatininclearance (målt via 24-timers urinopsamling) ≥40 mL/minut (det vil sige, hvis serumkreatinin er >1,5 gange ULN, skal der udføres en 24-timers urinopsamling for at beregne kreatininclearance) .
    • Total serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN (patienter med kendt Gilbert-syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0 x ULN, med direkte bilirubin ≤ 1,5 x ULN)
    • SGOT, SGPT ≤ 3 X ULN, hvis der ikke er levermetastaser
    • SGOT, SGPT ≤ 5 X ULN, hvis levermetastaser er til stede
12. Kvinder i den fødedygtige alder må ikke amme og skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage efter behandlingsstart. Patienten skal acceptere at bruge passende prævention i minimum to uger før modtagelse af undersøgelsesmedicin indtil 3 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicin. Acceptable præventionsmetoder inkluderer total og ægte seksuel afholdenhed, hormonelle præventionsmidler, der ikke er tilbøjelige til lægemiddel-interaktioner (IUS Levonorgestrel Intra Uterine System (Mirena), Medroxyprogesteron-injektioner (Depo-Provera)), kobberbåndede intra-uterine anordninger og vasektomiseret partner. Alle hormonelle præventionsmetoder bør bruges i kombination med deres seksuelle mandlige partners brug af kondom. Kvinder i den fødedygtige alder er defineret som dem, der ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller komplet hysterektomi) eller postmenopausale (defineret som 12 måneder uden menstruation uden en alternativ medicinsk årsag). Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoré i de sidste 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav skal også gælde: Kvinder < 50 år: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør med eksogene hormonbehandlinger. Niveauerne af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) skal også være i det post-menopausale område (i henhold til institutionen). Kvinder ≥ 50 år gamle: de vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenoréiske i de sidste 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, eller har haft stråleinduceret oophorektomi med den sidste menstruation for > 1 år siden, eller har haft kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation, eller har haft kirurgisk sterilisation ved enten bilateral ooforektomi eller hysterektomi.
13. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge passende prævention i hele undersøgelsens varighed og 3 måneder efter den sidste dosis undersøgelsesmedicin. Tilstrækkelige præventionsmetoder omfatter: p-piller (f. kombineret p-pille), barrierebeskyttelse (f.eks. kondom plus sæddræbende middel, cervikal/hvælvingshætte eller intrauterin enhed) og abstinens. Patienter bør ikke få et barn i 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesmedicinen. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter seponering af undersøgelsesmedicinen. Hvis mandlige patienter ønsker at blive far til børn, bør de rådes til at sørge for nedfrysning af sædprøver før starten af ​​undersøgelsesmedicinen.
14. Deltagere i den fødedygtige alder, som er seksuelt aktive, og deres partnere skal acceptere at afstå fra heteroseksuel aktivitet eller at bruge 2 former for effektive præventionsmetoder. Ikke-steriliserede mænd, der er seksuelt aktive med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal bruge passende prævention under undersøgelsens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Patienter bør ikke få et barn under undersøgelsen eller i 6 måneder efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen. Patienter bør afstå fra at donere sæd fra begyndelsen af ​​doseringen indtil 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandlingen. To præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode. Se nedenfor for muligheder:

Acceptable ikke-hormonelle præventionsmetoder:

• Total seksuel afholdenhed, dvs. afstå fra enhver form for samleje i overensstemmelse med patienternes sædvanlige og/eller foretrukne livsstil. Afholdenhed skal være for den samlede varighed som beskrevet ovenfor. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
• Vasektomiseret seksualpartner PLUS mandligt kondom. Med deltagernes forsikring om, at partneren modtog post-vasektomi bekræftelse af azoospermi.
• Tubal okklusion PLUS mandlig kondom
• Intrauterin Device PLUS mandlig kondom. Medfølgende spoler er kobberbåndede.

Acceptable hormonelle metoder:

• Etonogestrel implantater (f.eks. Implanon®, Norplant®) PLUS hankondom
• Normal og lav dosis kombinerede orale piller PLUS mandligt kondom
• Hormonal skud eller injektion (f.eks. Depo-Provera) PLUS mandligt kondom
• Intrauterin systemanordning (f.eks. levonorgestrel-frigivende intrauterint system - Mirena®) PLUS hankondom

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med andre aurora kinasehæmmere.
2. Rygmarvskompression eller hjernemetastaser, medmindre de er asymptomatiske eller stabile i mindst 2 uger før start af undersøgelsesbehandling.
3. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end CTCAE grad 1 (med undtagelse af alopeci grad 2) på tidspunktet for start af undersøgelsesbehandlingen.
4. Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
5. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osmertinib.
6. Mænd og kvinder med reproduktionspotentiale, som ikke bruger en effektiv præventionsmetode, og kvinder, der er gravide eller ammer eller har en positiv (urin eller serum) graviditetstest før studiestart.
7. Vurdering fra investigator om, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

8. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc ved hjælp af Fridericias formel) > 470 msek, undtagen hos patienter med eksisterende bundtblok, som kunstigt forlænger QTc.
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG, f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok, PR-interval >250 msek.
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden kendt samtidig medicin for at forlænge QT-intervallet.
   • Patienten har oplevet arterielle tromboemboliske hændelser, herunder, men ikke begrænset til, myokardieinfarkt, forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller ustabil angina, inden for 6 måneder før første dosis af protokolbehandling.
   • Patienten har ukontrolleret eller dårligt kontrolleret hypertension (>160 mmHg systolisk eller > 100 mmHg diastolisk i >4 uger) på trods af standard medicinsk behandling.