Selinexor & Talazoparib i avancerede ildfaste solide tumorer; Avanceret/metastatisk tredobbelt negativ brystkræft (START)

Inklusionskriterier:

1. Alle patienter skal underskrive et informeret samtykke i overensstemmelse med lokale institutionelle retningslinjer.
2. Alle patienter må ikke tidligere have modtaget PARPi inklusive talazoparib
3. Alle patienter må ikke have tidligere behandling med selinexor.
4. Alder ≥ 18
5. Estimeret forventet levetid på mindst 12 uger.
6. Er kommet sig over akut toksicitet fra tidligere anti-kræftbehandlinger til grad 2 eller lavere.

7. a) Dosiseskaleringsfase: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har radiologiske tegn på fremadskridende sygdom ved studiestart, som anses for usandsynligt at drage fordel af yderligere konventionel behandling, eller for hvilke der ikke er nogen standardbehandling tilgængelig.

   b) Dosisudvidelsesfase: Patienter med tidligere behandlede, fremskredne eller metastaserende histologisk eller cytologisk bekræftede triple negative brystkræftformer. Patienter skal have tegn på fremadskridende sygdom ved studiestart efter mindst én linje med anti-cancerterapi. Patienter vil blive stratificeret til platin-naive (ikke blevet behandlet med platinholdig kemoterapi i neoadjuverende, adjuverende eller palliative omgivelser), platinfølsomme (defineret som tidligere objektiv respons eller vedvarende sygdomskontrol, der varer ≥6 måneder til platinholdig kemoterapi) i metastaserende omgivelser eller tilbagefald ≥6 måneder efter afsluttet neoadjuverende eller adjuverende platinholdig kemoterapi) og platinresistent (defineret som at have progressiv sygdom som den bedste respons eller sygdomskontrol <6 måneder på platinholdig kemoterapi i metastaserende omgivelser, eller recidiverende <6 måneder efter afsluttet neoadjuverende eller adjuverende platinholdig kemoterapi).

   Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere behandlinger, forudsat at alle inklusions-/udelukkelseskriterier er opfyldt. Hormonablationsbehandling betragtes som en kur mod kræft. Stråling og kirurgi betragtes ikke som anti-cancer regimer.

8. Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier.
9. Eastern cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-1

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion og organfunktion inden for 2 uger efter undersøgelsesbehandling

    1. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion defineret som:

       • Absolut neutrofiltal (segmenteret og bånd) (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
       • Blodplader ≥ 125 x 109/L under dosiseskaleringsfasen; blodplader ≥ 100 x 109/L under dosisudvidelsesfasen
       • Hæmoglobin ≥ 9 x 109/L

    2. Leverfunktion:

       • Bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN)
       • ALT eller ASAT ≤ 2,5 gange ULN (eller ≤ 5 gange ULN med levermetastaser)

    3. Tilstrækkelig nyrefunktion:

       • Beregnet kreatininclearance på ≥ 60 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockroft og Gault: (140-alder) x masse (kg)/(72 x kreatinin mg/dL); gange med 0,85 hvis hun er.
11. Kan sluge tabletter/piller.
12. Kan overholde studierelaterede procedurer.
13. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og acceptere at bruge yderst effektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling inden for de sidste 30 dage med ethvert forsøgslægemiddel.
2. Samtidig administration af enhver anden tumorterapi, inklusive cytotoksisk kemoterapi, hormonbehandling og immunterapi
3. Større operation inden for 28 dage efter administration af studielægemidlet
4. Aktiv infektion, der efter investigatorens opfattelse ville kompromittere patientens evne til at tolerere terapi.
5. Alvorlige samtidige lidelser, som ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen, efter investigatorens skøn.
6. Graviditet
7. Amning
8. Dårligt kontrolleret diabetes mellitus
9. Anden primær malignitet, der er klinisk påviselig på tidspunktet for overvejelse for studietilmelding (kun for fase II).
10. Symptomatisk hjernemetastase.
11. Anamnese med betydelig neurologisk eller mental lidelse, herunder anfald eller demens.
12. Ude af stand til at overholde undersøgelsesprocedurer
13. Nuværende eller forventede brug af stærke P-gp-hæmmere: amiodaron, carvedilol, clarithromycin, cobicistat, darunavir, dronedaron, erythromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lapatinib, lopinavir, propafenon, quinidine, quinidine, tevirnavira, savira, tevirna, savira, savira, ranola, , verapamil
14. Nuværende eller forventet brug af stærke BCRP-hæmmere: curcumin, cyclosporin A, eltrombopag, elacridar, fumitremorgin C, novobiocin, sulfasalazin