SI-B001 som enkeltstof eller i kombination med kemoterapi til behandling af ondartede fordøjelsessygdomme

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, alder ≥18;
2. Forventet overlevelsestid ≥3 måneder;

3. Patienter med inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer eller gastrisk cancer bekræftet af histologi eller patologi:

   Kohorte_A: Patienter med inoperabel eller metastatisk gastrisk cancer, HER2-negativ, uden standardbehandling.

   Kohorte_B: Patienter med MSS KRASwt BRAFwt inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer, svigt af konventionel kemoterapi kombineret med EGFR mab og seponering af EGFR mab i mindre end 3 måneder.

   Cohort_C: MSS KRASwt BRAFwt-patienter med inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer, som har fejlet konventionel multiline kemoterapi (uden EGFR monoklonal antistofterapi).

   Cohort_D: MSI-H KRASwt BRAFwt-patienter med inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer og tidligere første- eller andenlinjebehandlingssvigt med anti-PD-1 (L1) mab (eksklusive EGFR mab).

   Cohort_E: MSI-H KRASwt BRAFwt-patienter med inoperabel eller metastatisk kolorektal cancer, som tidligere har svigtet første-linje anti-PD-1 (L1) mab-behandling.

   Cohort_F: MSS KRASwt BRAFwt-patienter med ikke-operabel eller metastatisk kolorektal cancer, som har svigtet standardbehandling med førstelinje-oxaliplatin eller irinotecan plus fluorouracil plus eller minus bevacizumab.

4. Ingen tidligere anti-EGFR-antistofterapi (eksklusive Cohort_B);
5. Accepter at levere 4 prøver (tykkelse 5μm) af tumorvævsprøver (ikke-farvede sektioner (anti-fjernelse)) arkiveret fra primære eller metastatiske tumorer; acceptere at levere 6 ikke-farvede sektioner kirurgiske prøver (anti-fjernelse, tykkelse 10μm) eller frisk væv prøver;
6. Der skal være mindst én målbar læsion, der er i overensstemmelse med RECIST V1.1-definitionen;
7. Cohort_A, B, C fitness score ≤2, Cohort_D, E, F fitness score ≤1;
8. Toksiciteten af ​​tidligere antitumorbehandling er blevet genoprettet til ≤1 som defineret af NCI-CTCAE V5.0 (bortset fra toksicitet, som forskerne vurderer at være uden sikkerhedsrisiko, såsom hårtab, grad 2 perifer neurotoksicitet og stabiliseret hypothyroidisme efter hormon erstatningsterapi);

9. Organfunktionsniveauer skal opfylde følgende krav og opfylde følgende standarder:

   A) Knoglemarvsfunktion: absolut værdi af neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥100×109/L (trombocyttal ≥75×109/L hos patienter med kohorte_A, B og C), hæmoglobin ≥ 90 g/L (hæmoglobin ≥85 g/L hos patienter med kohorte_A, B og C); B) Leverfunktion: Total bilirubin TBIL≤1,5×ULN (total bilirubin TBIL≤ 3×ULN ved Gilberts syndrom, levercancer eller levermetastaser); ASAT og ALAT ≤2,5×ULN hos patienter uden levermetastaser; ASAT og ALAT ≤5,0×ULN hos patienter med levermetastaser; C) Nyrefunktion: Kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥50 ml/min (ifølge Cockcroft og Gaults formel); D) Urinrutine / 24-timers proteinkvantificering: kvalitativt urinprotein ≤1+ (hvis kvalitativt urinprotein ≥2+, kan 24 timer < 1g inkluderes); E) Hjertefunktion: venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥50%; F) Koagulationsfunktion: Internationalt standardiseret forhold (INR) ≤1,5×ULN og aktiveret partiel trombintid (APTT) ≤1,5×ULN;

10. Berettigede patienter (mandlige og kvindelige), som er fertile, skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode (hormonel eller barrieremetode eller afholdenhed osv.) med deres partner under forsøget og i mindst 6 måneder efter den sidste medicin;Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ blod- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før første brug af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Kolorektal cancerpatienter med HER2 positiv (immunhistokemisk +++ eller immunhistokemisk ++ med FISH-amplifikation);

2. Har modtaget kemoterapi, strålebehandling, bioterapi, endokrin terapi, immunterapi og anden antitumorterapi inden for 4 uger før første brug af undersøgelseslægemidlet, bortset fra følgende:

   Orale fluorouracil- og småmolekylære lægemidler er 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet eller inden for lægemidlets 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst); De traditionelle kinesiske lægemidler med antitumorindikationer var inden for 2 uger før den første brug af undersøgelseslægemidlet;

3. Modtog et ikke-markedsført klinisk forsøgslægemiddel eller behandling inden for 4 uger før den første brug af forsøgslægemidlet;
4. Har gennemgået større organkirurgi (undtagen nålebiopsi, trakeotomi, gastrostomi osv.) eller har haft betydelige traumer inden for 4 uger før første brug af undersøgelsesmedicin, eller skal gennemgå en elektiv kirurgi under forsøget;
5. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller organtransplantation;

6. En historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

   Alvorlige hjerterytme- eller ledningsabnormiteter, såsom ventrikulære arytmier, der kræver klinisk intervention, grad iii atrioventrikulær blokering osv.

   I hviletilstand var QT-intervallet forlænget (QTc > 450 msek hos mænd eller QTc > 470 msek hos kvinder); Akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardio-cerebrovaskulære hændelser af grad 3 eller højere inden for 6 måneder før den første administration; New York Heart Association (NYHA) hjertefunktion grad ≥II hjertesvigt;

7. Aktive autoimmune og inflammatoriske sygdomme, såsom systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsygdom, osv., undtagen type I diabetes, hypothyroidisme, der kun kan kontrolleres med erstatningsterapi, og hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis) ;
8. En anamnese med andre maligne tumorer inden for 3 år før den første administration, uden tegn på tilbagefald og metastaser;
9. Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk & GT;150 mmHg eller diastolisk tryk >100 mmHg);
10. Lungesygdom defineret som grad 3 eller højere ifølge CTCAE V5.0;Patienter med tidligere eller nuværende interstitiel lungesygdom (ILD);
11. Cerebrale parenkymale eller meningeale metastaser med kliniske symptomer er ikke egnede til inklusion af investigator;
12. Havde ≥ grad 3 infusionsrelaterede reaktioner under tidligere anti-EGFR antistofbehandling (kun kohorte_B);
13. Der er kendte allergiske kontraindikationer for alle hjælpestoffer af SI-B001 og kemoterapeutiske midler udvalgt i denne undersøgelse;
14. Human immundefekt virus antistof (HIVAb) positiv, aktiv tuberkulose, aktiv hepatitis B virus infektion (HBV-DNA kopiantal > 104) eller hepatitis C virus infektion (HCV-RNA > center detektion nedre grænse);
15. Aktive infektioner, der kræver systemisk behandling, såsom svær lungebetændelse, bakteriæmi, sepsis osv.;
16. Gravide eller ammende kvinder;
17. Personer med psykiske lidelser eller dårlig compliance;
18. Investigator vurderer, at forsøgspersonen har en historie med andre alvorlige systemiske sygdomme eller andre årsager og ikke er egnet til at deltage i denne kliniske undersøgelse.