Undersøgelse af MRx0518 og Avelumab hos patienter med urothelial carcinom (AVENU)

Inklusionskriterier

1. Villig og i stand til at give informeret samtykke.
2. Alder ≥18 år på tidspunktet for samtykke.
3. Histologisk bekræftet uoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk overgangscellekarcinom i urothelium.
4. Dokumenteret Stage IV sygdom (i henhold til American Joint Committee on Cancer/International Union for Cancer Control Tumor Node Metastasis (TNM) system, 7. udgave) (AJCC 2012) ved starten af ​​førstelinje kemoterapi.
5. Forudgående førstelinje-kemoterapi bestående af mindst 4 men ikke mere end 6 cyklusser gemcitabin + cisplatin og/eller gemcitabin + carboplatin og/eller dosistæt methotrexat, vinblastin, doxorubicin og cisplatin (ddMVAC) med sidste dosis modtaget ikke mindre end 4, og ikke mere end 10 uger før datoen for første undersøgelsesbehandlingsdosis.
6. Ingen tegn på PD under eller efter første-line kemoterapi (dvs. løbende PR eller SD pr. RECIST v1.1).
7. Mindst 1 målbar læsion pr. RECIST v1.1 efter afslutning af førstelinje-kemoterapi.
8. Villig til at gennemgå obligatoriske de novo tumorbiopsier ved baseline og cyklus 3 i fravær af eksisterende biopsimateriale uden indgribende terapi.
9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.

10. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion, herunder:

    1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/mm^3 eller ≥1,5 × 10^9/L;
    2. Blodplader ≥100.000/mm^3 eller ≥100 × 10^9/L;
    3. Hæmoglobin ≥9 g/dL (kan være blevet transfunderet).
11. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som estimeret kreatininclearance ≥30 ml/min (kreatininclearance skal beregnes pr. institutionel standard).

12. Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

    1. Total serumbilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN);
    2. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, eller, for patienter med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren, ASAT og ALT ≤5 × ULN.
13. Serumgraviditetstest (for kvinder i den fødedygtige alder) negativ ved screening.
14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder, som efter investigatorens opfattelse er seksuelt aktive og i risiko for graviditet, skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode under hele undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af tildelt behandling.
15. Villig til at følge protokolspecifik præventionsvejledning i hele undersøgelsens varighed

Ekskluderingskriterier:

1. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling NCI-CTCAE Grade >1) på tidspunktet for indskrivning; dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤2 acceptabel; eller andre grad ≤2 AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigatorens vurdering, er acceptable.
2. Tidligere immunterapi med IL-2, interferon (IFN)-α eller et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller cytotoksisk T-lymfocyt-associeret protein-4 (CTLA) -4) antistof (inklusive ipilimumab) eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle co-stimulering eller immun checkpoint pathways.
3. Forudgående adjuverende eller neoadjuverende systemisk behandling inden for 12 måneder efter indskrivning.
4. Kendte symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), der kræver steroider. Patienter med tidligere diagnosticerede CNS-metastaser er berettigede, hvis de har afsluttet deres behandling og er kommet sig over de akutte virkninger af strålebehandling eller operation før indskrivning, har afbrudt kortikosteroidbehandling for disse metastaser i mindst 4 uger og er neurologisk stabile.
5. CR til den foregående platinbaserede kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom modtog systemiske antibiotika inden for 2 uger før første dosis.
6. Modtog systemisk antibiotika inden for 2 uger før første dosis.
7. Tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet for denne undersøgelse.
8. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
9. Allergi over for amoxicillin/clavulansyre, erythromycin og imipenem.
10. Kendt manglende evne til oral indtagelse af kapsler.
11. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
12. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥3), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved astmasymptomkontrol ifølge Global Initiative for Asthma 2015).
13. Kendt tidligere eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelsesmedicin eller enhver komponent i deres formuleringer.

14. Brug af immunsuppressiv medicin inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling, UNDTAGET følgende:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion);
    2. Systemkortikosteroider i fysiologiske doser ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering med computertomografi [CT]-scanning).
15. Diagnose af tidligere immundefekt eller organtransplantation, der kræver immunsuppressiv terapi.
16. Positiv test for HIV-infektion eller kendt AIDS.
17. Bevis for hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion ved screening (positivt HBV-overfladeantigen eller HCV-RNA, hvis anti-HCV-antistofscreening tester positiv).
18. Vaccination med levende vacciner inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og under undersøgelsen er forbudt, bortset fra administration af inaktiverede vacciner (f.eks. inaktiverede influenzavacciner). Vaccination med godkendte COVID-19-vacciner er tilladt på et hvilket som helst tidspunkt før og/eller under undersøgelsen undtagen dagene for administration af Avelumab.
19. Diagnose af enhver anden malignitet inden for 5 år før indskrivning, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, eller carcinom in situ i brystet eller livmoderhalsen, lavgradig (Gleason ≤6) prostatacancer ved overvågning uden nogen planer for behandling intervention (f.eks. operation, stråling eller kastration), eller prostatacancer, der er blevet tilstrækkeligt behandlet med prostatektomi eller strålebehandling og i øjeblikket uden tegn på sygdom eller symptomer.
20. Deltagelse i andre undersøgelser, der involverer forsøgslægemidler inden for 4 uger før tilmelding. Observationsstudier er tilladt.
21. Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdom, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
22. Klinisk signifikant (dvs. aktiv) kardiovaskulær sygdom: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (<6 måneder før tilmelding), myokardieinfarkt (<6 måneder før tilmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (≥ New York Heart Association Classification Class II ), eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin.
23. Patienter, der er medarbejdere på undersøgelsesstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, eller personalemedlemmer på stedet, der på anden måde overvåges af investigator.
24. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, herunder men ikke begrænset til colitis, inflammatorisk tarmsygdom, pneumonitis og pulmonal fibrose; psykiatrisk tilstand inklusive nylig (inden for det seneste år) eller aktiv selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.