Parathyroid allotransplantation ved medicinsk refraktær hypoparathyroidisme (PATH)

Hypoparathyroidisme (HypoPT) er en klinisk tilstand karakteriseret ved hypocalcæmi og lavt niveau af parathyreoideahormon (PTH). HypoPT er oftest resultatet af tidligere nakkeoperationer såsom thyreoidektomi, parathyreoidektomi og cervikal dissektion. Det kan også resultere i autoimmun skade på biskjoldbruskkirtler eller genetiske lidelser. Baseret på analyse af en stor database med sundhedsplansanprisninger er den anslåede forekomst af hypoparathyroidisme i USA 77.000 tilfælde.[1] De fleste patienter med symptomer viser neuromuskulær irritabilitet såsom muskelspam, paræstesi, laryngospasme og krampeanfald. Langsigtede komplikationer fra HypoPT omfatter nedsat nyrefunktion, grå stær og basalgangliaforkalkning.[2] En sundhedsrelateret livskvalitetsundersøgelse (QoL) på tværs af 13 lande viste, at 84 % af patienterne rapporterer indvirkning på evnen til at træne (84 %), søvn (78 %), evnen til at arbejde (75 %) og familieforhold (63 % ).[3] Hypoparathyroidisme behandles typisk med calcium, D-vitamin og til tider thiaziddiuretika. Akut hypocalcæmi eller svær symptomatisk hypocalcæmi kan kræve intravenøs administration af calcium. Rekombinant Human(rh) PTH (1-84) blev godkendt af U.S. Food and Drug Administration (FDA) til behandling af hypoparathyroidisme i 2015.[4] Undersøgelser viste, at rhPTH (1-84) kan reducere behovet for supplerende calcium og aktivt D-vitamin og forbedre patienternes livskvalitet. Imidlertid er rhPTH (1-84) kun tilgængelig gennem et register kendt som Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS) på grund af dets potentielle risiko for udvikling af osteosarkom, og patienter er ikke ofte i stand til at forblive på denne medicin i lang tid .[5] Det er heller ikke alle patienter, der reagerer på rhPTH.[6] Der kræves således en alternativ, mindre omkostningsfuld og effektiv behandling for fysiologisk at genoprette biskjoldbruskkirtlens funktion.

Parathyroidkirteltransplantation (PGTx) har været udforsket i de sidste 60 år. Groth et al. rapporterede det første tilfælde af parathyroid allotransplantation i 1973. En 46-årig mand, der gennemgik subtotal parathyroidektomi på grund af sekundær hyperparathyroidisme i 1970, udviklede hypoparathyroidisme efter kadaverisk nyretransplantation. Fire separate stykker homologt hyperplastisk parathyroidvæv blev implanteret i hans brystmuskel 52 dage efter nyretransplantation i 1971. Han var i stand til at stoppe al tilskud 2 måneder efter PGTx og hans serum calcium og fosfor havde været inden for normale grænser i de næste 12 måneder.[7] Siden da er flere vellykkede tilfælde af PGTx blevet udført på nyretransplanterede over hele verden. Af alle disse tilfælde har patienter allerede været på immunsuppressiva. [8-13] En online-undersøgelse vedrørende patienters syn på parathyreoideatransplantation blev gennemført i Storbritannien i 2018. To tredjedele af patienterne er interesserede i yderligere udvikling af parathyreoideatransplantation. Den største bekymring var det mulige behov for immunsuppressiv terapi.[14] Adskillige case-rapporter forsøgte at bruge cellekulturteknikker [15] og mikroindkapsling[16] for at reducere immunogenicitet for at undgå immunsuppressiva. Imidlertid var overlevelsesraten for allotransplantat lav sammenlignet med patienter, der tager immunsuppressiva.

Case-rapporter af PGTx hos ikke-transplanterede modtagere, der modtog immunsuppressiva efter transplantation, blev først rapporteret i Mexico i 2015 og i Tyskland i 2016. Hermosillo-Sandoval et al. i Mexico rapporterede i deres case-serie, at 5 patienter med iatrogen hypoparathyroidisme modtog PGTx fra donorer af primær hyperparathyroidisme. I den 2-årige opfølgning reducerede alle patienter calciumtilskud fra et gennemsnit på 8,4 g calciumcarbonat pr. dag til et gennemsnit på 6 g/dag uden rapporterede immunsuppressionsrelaterede komplikationer. Sestamibi-scintigrafi og Doppler-ultralyd viste, at 4 patienter havde radiofarmaceutisk optagelse med blodgennemstrømning. [17] Agha et al. i Tyskland rapporterede et tilfælde af en 32-årig kvinde med iatrogen refraktær hypoparathyroidisme, der fik to normale biskjoldbruskkirtler fra sin bror. Recipienten stoppede PTH (1-1-84) efter transplantation, og PTH-niveauerne forblev inden for det normale område i tre år efter transplantationen. Hverken donor eller modtager oplevede nogen kirurgiske komplikationer.[6]

Dette er et ikke-randomiseret pilotstudie, som vil evaluere gennemførligheden af ​​parathyreoidea-allotransplantation med afdøde donorer til behandling af medicinsk refraktær hypoparathyroidisme hos transplantationsnaive patienter. Patienter med permanent refraktær hypoparathyroidisme vil blive henvist til biskjoldbruskkirtlens team via omfattende transplantationsinstitut (CTI), endokrinkirurgisk kontor, faxet henvisningsskema, MD til MD personligt forhold og adgangscenter. Baseret på gennemgang af henvisningen vil parathyreoidea-teamet beslutte, om patienten er en kandidat til evaluering. Hvis patienten opfylder udvælgelseskriterierne, vil biskjoldbruskkirtelteamet påbegynde telefonscreeningen. Biskjoldbruskkirtlens team vil bestille de nødvendige evalueringslaboratorier (vitamin D25 OH-niveau, omfattende metabolisk panel (CMP), komplet blodtælling (CBC) med differentialtælling, niveau af parathyreoideahormon (PTH), test af humant leukocytantigen (HLA) og ABO x 2) . Biskjoldbruskkirtlens team vil planlægge virtuelle konsultationer til kirurgi, ernæring, apotek, socialt arbejde, transplantationsøkonomisk koordinator og transplantationsuddannelse. Personlige klinikbesøg vil finde sted efter MDs skøn. Evalueringspatienter vil blive præsenteret af transplantationslægen og diskuteret af det tværfaglige team for at bestemme egnethed til transplantation. Hvis kandidaten er egnet til transplantation, fortsæt med noteringsprocessen og forventningerne.

Legacy of Hope (LOH), Organ Procurement Organization, vil underrette parathyreoideakirurgen om eventuelle tilbud. Når parathyreoideakirurgen er blevet accepteret, vil den kontakte nyre-prætransplantationskoordinatoren (PTC) på vagt vedrørende organtilbud og krydsmatch på potentielle transplantationskandidater. Hvis egnet til organtilbud, vil parathyreoideateamet kontakte patienten og påbegynde indlæggelsesforløbet. Det endokrine indkøbsteam vil forberede biskjoldbruskkirtler til eksplantation ved hjælp af standard kirurgiske teknikker. Biopsier af hver kandidat parathyroid vil blive indhentet og sendt til frosset snit. Den vagthavende patolog vil evaluere den udtagne prøve for at bekræfte vævet som biskjoldbruskkirtler. Alle kirtler vil blive kombineret i en prøvekop i perfusionsopløsning. Prøven opbevares på isvand til transport. Prøven vil blive transporteret til UAB ved hjælp af standardiserede protokoller til håndtering af transplantationsorganvæv.

Modtageren vil modtage 250 mg methylprednisolon intravenøst ​​på operationsstuen til induktion af immunsuppression. Biskjoldbruskkirtlens transplantation vil blive udført under lokalbedøvelse ved brug af veletableret teknik til implantation af parathyreoideavæv i den ikke-dominante brachioradialis-muskel. Modtageren vil blive overført tilbage til afdelingen efter proceduren til observation.

Patienter vil starte på postoperativ immunsuppression og postoperativ profylakse baseret på UAB-protokol. Patienten udskrives samme dag som indgrebet. I præ-graft funktionsfasen vil patienten modtage en daglig telefon check-in med laboratorier hver anden dag inklusive CBC, grundlæggende metabolisk panel (BMP), PTH, ioniseret calcium og tacrolimus niveau og klinikbesøg to gange ugentligt med kirurg udført ultralyd af graft. I post-graft funktionsfasen vil patienter modtage ugentlige laboratorier i 3 måneder, herunder CBC, CMP, PTH, tacrolimus og ugentlige klinikbesøg i 3 måneder. Herefter starter patienten månedlige klinikbesøg i 1 år. Patienterne vil også få testet donorspecifikt antistof (DSA) 1, 3, 6 måneder efter transplantation og hver 3. måned derefter.