En undersøgelse for at lære om undersøgelsesmedicinen (kaldet Lorlatinib) hos mennesker med leverdysfunktion

Inklusionskriterier:

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i undersøgelsen, hvis alle følgende kriterier gælder:

Alle deltagere -

1. Deltagerne skal være mænd eller kvinder i ikke-fertil alder på 18 til 75 år inklusive, på tidspunktet for underskrivelsen af ​​ICD'en.
2. Deltagere, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, livsstilsovervejelser og andre undersøgelsesprocedurer.
3. BMI på 17,5 til 40 kg/m2; og en samlet kropsvægt >50 kg (110 lb).
4. I stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i bilag 1, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsningerne i ICD'en og i denne protokol.

Yderligere inklusionskriterier for deltagere med normal leverfunktion (kohorte 3) -

1. Sund er defineret som ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fuldstændig fysisk undersøgelse, inklusive BP og pulsmåling, 12-aflednings EKG eller kliniske laboratorietests. Bør især bekræfte ingen kendt eller formodet leverinsufficiens baseret på leverfunktionstests (f.eks. ALAT, AST, ALP og bilirubin), albumin og protrombintid.
2. Deltagerne skal opfylde de demografiske matchningskriterier, herunder: Kropsvægt +- 15 kg af medianen for de kombinerede kohorter med moderat og svær leverinsufficiens (kohorte 1 og 2), som angivet af sponsoren.

Alder +- 10 år af medianen for de kombinerede kohorter med moderat og svær leverinsufficiens (kohorte 1 og 2), som angivet af sponsor.

Sammenlignelig mand/kvinde-forhold til kohorter med moderat og svær leverinsufficiens (kohorter 1 og 2).

Yderligere inklusionskriterier for deltagere med moderat nedsat leverfunktion (kohorte 1) -

1. Opfyld kriterierne for klasse B (moderat nedsat leverfunktion) i den modificerede Child-Pugh-klassifikation.
2. En diagnose af leverdysfunktion på grund af hepatocellulær sygdom (og ikke sekundær til nogen akut igangværende hepatocellulær proces) dokumenteret ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, leverbiopsi, leverultralyd, computertomografiskanning eller MR.
3. Stabil leverinsufficiens, defineret som ingen klinisk signifikant kendt ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 30 dage, som dokumenteret af deltagerens seneste sygehistorie (f.eks. ingen forværrede kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin- eller protrombintid med mere end 50 %).
4. Stabilt lægemiddelregime er defineret som ikke at starte et nyt lægemiddel eller ændre dosis inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering af lorlatinib.
5. Anamnese med alkoholmisbrug er tilladt, forudsat at resultaterne af alkoholtesten er negative ved screening eller på dag -1, og at deltageren er villig og i stand til at overholde livsstilsretningslinjerne.

Yderligere inklusionskriterier for deltagere med svært nedsat leverfunktion (kohorte 2) -

1. Opfyld kriterierne for Klasse C (svært nedsat leverfunktion) i den modificerede Child-Pugh-klassifikation.
2. En diagnose af leverdysfunktion på grund af hepatocellulær sygdom (og ikke sekundær til nogen akut igangværende hepatocellulær proces) dokumenteret ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, leverbiopsi, leverultralyd, computertomografiskanning eller MR.
3. Stabil leverinsufficiens, defineret som ingen klinisk signifikant kendt ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 30 dage, som dokumenteret af deltagerens seneste sygehistorie (f.eks. ingen forværrede kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af TBili eller protrombintid med mere end 50 %).
4. Stabilt lægemiddelregime er defineret som ikke at starte et nyt lægemiddel eller ændre dosis inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering af lorlatinib.
5. Anamnese med alkoholmisbrug er tilladt, forudsat at resultaterne af alkoholtesten er negative på screening eller på dag -1, og at deltageren er villig og i stand til at overholde livsstilsretningslinjerne.

Ekskluderingskriterier:

Deltagerne udelukkes fra undersøgelsen, hvis et af følgende kriterier gælder:

Alle deltagere -

1. Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi, kolecystektomi).
2. Historie om eller aktuelle positive resultater for HIV-infektion.
3. Anden medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylig (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker/-adfærd eller laboratorieabnormiteter eller andre tilstande eller situationer relateret til COVID-19-pandemi (f. Kontakt med positiv case, bopæl eller rejse til et område med høj forekomst), der kan øge risikoen for undersøgelsesdeltagelse eller efter investigators vurdering gøre deltageren upassende til undersøgelsen.
4. Deltagere med en eGFR på ≤ 60 ml/min/1,73 m2 baseret på 2021 CKD-EPI-ligningen, med en enkelt gentagelse tilladt for at vurdere berettigelse, hvis det er nødvendigt.

5. Samtidig brug af en eller flere af følgende forbudte samtidige medicin(er) inden for 12 dage før den første dosis lorlatinib:

   1. Kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. boceprevir, cobicistat, clarithromycin, conivaptan, diltiazem, idelalisib, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, grapefruit, grapedomlavir, troconnavir, troconnavir, tronavir, teracin, grapefrugt-relaterede citrusfrugter [f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer]). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt.
   2. Kendte stærke CYP3A-inducere (f.eks. carbamazepin, enzalutamid, mitotan, phenytoin, rifabutin, rifampin, perikon).
   3. Kendte P-gp-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. digoxin).
6. Samtidig brug af CYP3A-substrater med snævre terapeutiske indekser (f.eks. alfentanil, cyclosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl inklusive depotplaster, pimozid, quinidin, sirolimus, tacrolimus) inden for 12 dage før den første dosis lorlatinib.
7. Tidligere administration med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale krav) eller 5 halveringstider forud for den første dosis af undersøgelsesintervention anvendt i denne undersøgelse (alt efter hvad der er længst).
8. Kendt overfølsomhed over for lorlatinib eller dets hjælpestoffer.
9. En positiv urinstoftest. Deltagere med moderat eller svær leverinsufficiens (kohorte 1 og 2) vil være berettiget til at deltage, hvis deres urinstoftest er positiv med et lægemiddel til en ordineret tilstand, der ikke forventes at interferere med lorlatinibs farmakokinetik.
10. Bloddonation (eksklusive plasmadonationer) på ca. 1 pint (500 ml) eller mere inden for 60 dage før dosering.
11. Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
12. Uvillige eller ude af stand til at overholde kriterierne i livsstilsovervejelserne,
13. Efterforskerens personale eller Pfizer-ansatte, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, stedets personale på anden måde overvåget af investigatoren og deres respektive familiemedlemmer.

Yderligere eksklusionskriterier for deltagere med normal leverfunktion (kohorte 3) -

1. Evidens for eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (inklusive lægemiddelallergier, der anses for relevante for deltagelse i denne undersøgelse, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på det tidspunkt af dosering).
2. Historik med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger 7 drinks/uge for kvinder eller 14 drinks/uge for mænd (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1,5 ounces (45 ml) hård spiritus ) inden for 6 måneder efter screening.
3. Screening af rygliggende BP ≥140 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis det initiale BP er ≥140 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 BP-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse.
4. Standard 12-aflednings-EKG, der viser klinisk relevante abnormiteter, der kan påvirke deltagernes sikkerhed eller fortolkning af undersøgelsesresultater (f.eks. baseline QTcF-interval >450 msek, komplet LBBB, tegn på et akut eller ubestemt aldersmyokardieinfarkt, ST T-intervalændringer, der tyder på myokardieiskæmi, anden eller tredje grads AV-blok, baseline PR-interval >200 eller alvorlige bradyarytmier eller takyarytmier). Hvis det ukorrigerede QT-interval ved baseline er >450 msek, skal dette interval frekvenskorrigeres ved hjælp af Fridericia-metoden, og den resulterende QTcF skal bruges til beslutningstagning og rapportering. Hvis QTcF overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, skal EKG'et gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de 3 QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse. Computertolkede EKG'er bør overlæses af en læge med erfaring i at læse EKG'er, før en deltager ekskluderes.
5. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicin. Som en undtagelse kan acetaminophen/paracetamol anvendes i doser på ≤1 g/dag. Begrænset brug af ikke-receptpligtig medicin, der ikke menes at påvirke deltagernes sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse af sponsoren. Urtetilskud og HRT skal være seponeret mindst 28 dage før dosis af lorlatinib.
6. Deltagere med en historie med eller aktuelle positive resultater for hepatitis B eller hepatitis C, herunder HBsAg, HBcAb eller HCVAb.

Yderligere eksklusionskriterier for deltagere med moderat og svær leverinsufficiens (kohorte 1 og 2) -

1. Anden klinisk signifikant sygdom, der kontraindikerer undersøgelseslægemidlet, eller som kan påvirke farmakokinetikken af ​​lorlatinib.
2. Hepatisk carcinom og hepatorenalt syndrom.
3. Gennemgået porta-caval shunt operation.
4. Anamnese med gastrointestinal blødning på grund af esophageal-varicer eller mavesår mindre end 1 måned før studiestart.
5. Enhver klinisk signifikant laboratorieabnormitet med undtagelse af de parametre, der er påvirket af nedsat leverfunktion.
6. Tilstedeværelse af klinisk aktiv fase 2, 3 eller 4 encefalopati.
7. Svær ukontrolleret ascites og/eller pleural effusion.
8. Screening af liggende BP ≥160 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), på en enkelt måling efter mindst 5 minutters hvile. Hvis det initiale BP er ≥160 mm Hg (systolisk) eller ≥90 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages 2 gange mere, og gennemsnittet af de tre BP-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse.
9. Screening af liggende 12-aflednings-EKG, der viser QTcF >470 msek. Hvis initial QTcF overstiger 470 msek, skal EKG'et gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre QTcF-værdier skal bruges til at bestemme deltagerens berettigelse.
10. Andengrads eller tredjegrads AV-blok (medmindre pacet) eller baseline PR-interval >200 msek på et hvilket som helst tidspunkt før dosering af undersøgelsesbehandling.