Immunologisk grundlag for Benralizumab-aktivitet ved kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Inklusionskriterier:

Nuværende ryger eller tidligere ryger med en tobakshistorie på ≥10 pakkeår (1 pakkeår = 20 cigaretter røget om dagen i 1 år). (Bemærk: brug af elektronisk cigaret [e-cigaret] bidrager ikke til antallet af pakkeår for berettigelse).

Anamnese med moderat til meget svær kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et post-bronkodilatatorisk forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1)/forceret vital kapacitet (FVC) <0,70 og en post-bronkodilatator FEV1 ≤ 65 % af den forventede normalværdi ved screening af central spirometrivurdering.

Dokumenteret anamnese med 2 eller flere moderate og/eller svære KOL-eksacerbationer inden for det seneste år, som krævede behandling med systemiske kortikosteroider (mindst 3 dage eller en enkelt depotformuleringsinjektion) og/eller hospitalsindlæggelse inden for 52 uger før indskrivning.

1. Eksacerbationer behandlet med antibiotika alene anses ikke for at opfylde kriteriet, medmindre det ledsages af behandling med systemiske kortikosteroider og/eller hospitalsindlæggelse.
2. Hospitalsindlæggelse er defineret som en indlæggelse ≥ 24 timer på hospitalet, i et observationsområde, akutmodtagelsen eller anden tilsvarende sundhedsfacilitet afhængig af land og sundhedsvæsen.
3. Tidligere eksacerbationer skal bekræftes at være opstået, mens patienten var på stabil tripel inhaleret kortikosteroid (ICS)/langtidsvirkende beta2-agonist (LABA)/langtidsvirkende muskarinantagonist (LAMA) baggrundsbehandling for KOL og ikke som et resultat af et trin ned i terapi, altså skifte fra tredobbelt til dobbeltterapi.

Dokumenteret brug af tripel (ICS/LABA/LAMA) baggrundsterapi for KOL hele året (52 uger) før indskrivning.

1. ICS i en dosis godkendt til KOL eller tilsvarende eller mere end 250 mcg fluticasonpropionat dagligt.
2. Patienten kunne have skiftet behandling i løbet af det foregående år og/eller trappet ned i korte perioder, selvom den samlede kumulative varighed, hvor patienten ikke brugte tripel (ICS/LABA/LAMA) baggrundsterapi, ikke må overstige 2 måneder.
3. Patienten skal være i stabil behandling/doser i de sidste 3 måneder før randomisering. (Individuelle komponentændringer eller skift mellem enheder er tilladt, så længe patienten forbliver på ICS/LABA/LAMA med en acceptabel ICS-dosis).

For de 30 patienter, der vil blive randomiseret til behandling, skal blodets eosinofiltal være ≥ 220 celler/μL ved screening (Temple Hospital lab), understøttet af mindst 1 dokumenteret historisk blod-eosinofiltal på ≥150 celler/mikroliter inden for 52 uger efter indskrivning . I mangel af historiske data skal der opnås et yderligere blod-eosinofiltal ved at gentage testen i løbet af indkøringsperioden (med mindst 4 ugers mellemrum) med et resultat på >=220 celler/mikroliter. For de 15 patienter i sammenligningsgruppen var blodets eosinofiltal <150 celler/mikroliter ved screening af central laboratorietest. I mangel af historiske data skal der opnås et yderligere eosinofiltal i blodet ved at gentage testen i løbet af indkøringsperioden (med mindst 4 ugers mellemrum) med et resultat på <150 celler/mikroliter.

COPD assessment test (CAT) samlet score ≥ 15 ved besøg 1. Evne til at læse og skrive engelsk.

Reproduktion Negativ graviditetstest (serum) for kvindelige patienter i den fødedygtige alder ved besøg 1 (tilmelding).

Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (bekræftet af investigator) fra tilmelding gennem hele undersøgelsens varighed og inden for 12 uger efter sidste dosis af IP. Meget effektive former for prævention omfatter:

• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning - oral, intravaginal eller transdermal
• Hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning - oral, injicerbar eller implanterbar
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Seksuel afholdenhed, dvs. at afholde sig fra heteroseksuelt samleje (pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​den kliniske undersøgelse og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil).
• Vasektomiseret seksualpartner (forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for WOCBP-undersøgelsespatienten, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes) Ud over at acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsform, vil WOCBP blive rådgivet kl. hvert besøg vedrørende vigtigheden af ​​at praktisere prævention i løbet af undersøgelsen og ikke at blive gravid. Der vil blive udført uringraviditetstest og en negativ graviditetstest dokumenteret ved hvert klinikbesøg.

Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, defineres som kvinder, der enten er permanent steriliserede (hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi), eller som er postmenopausale. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis kvinden har været amenoréisk i ≥12 måneder forud for den planlagte dato for randomisering uden en alternativ medicinsk årsag. Følgende aldersspecifikke krav gælder:

• Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis kvinden har været amenoréisk i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogen hormonbehandling og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i postmenopausalt område.
• Kvinder ≥50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis kvinden har været amenoré i 12 måneder eller mere efter ophør af al eksogen hormonbehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre klinisk vigtige lungesygdomme end KOL (f. aktiv lungeinfektion, klinisk signifikant bronkiektasi, lungefibrose, cystisk fibrose, hypoventilationssyndrom forbundet med fedme, lungekræft, alfa 1 anti-trypsin-mangel og primær ciliær dyskinesi).
2. Aktuel astmadiagnose i henhold til Global Initiative for Astma (GINA) eller andre accepterede retningslinjer, tidligere astmahistorie eller astma-KOL overlapning ifølge GINA/Global Initiative for Obstructive Lung Disease (GOLD). Anamnese med astma i barndommen er tilladt og defineret som diagnosticeret og løst astma (dvs. ikke kræver brug af vedligeholdelses- eller redningsmedicin) før det fyldte 18.
3. Radiologiske fund, der tyder på en anden luftvejssygdom end KOL, der er medvirkende til patientens luftvejssymptomer. Radiologiske fund af en solitær lungeknude uden passende opfølgning og demonstration af stabilitet i henhold til standardbehandling eller fund, der tyder på akut infektion.
4. En anden diagnosticeret lunge- eller systemisk sygdom, der er forbundet med forhøjede perifere eosinofiltal (f. allergisk bronkopulmonal aspergillose/mykose, eosinofil granulomatose med polyangiitis, hypereosinofilt syndrom).

5. Enhver lidelse, herunder, men ikke begrænset til, kardiovaskulær, mave-tarm-, lever-, nyre-, neurologisk, muskuloskeletal, infektiøs, endokrin, metabolisk, hæmatologisk, psykiatrisk eller større fysisk svækkelse, som ikke er stabil efter investigatorens mening og/eller kunne :

   • Påvirker patientens sikkerhed under hele undersøgelsen
   • Påvirke resultaterne af undersøgelsen eller deres fortolkning
   • Hindre patientens evne til at gennemføre hele undersøgelsens varighed
6. Tegn og/eller symptomer på cor pulmonale og/eller højre ventrikelsvigt.
7. Patienter, der får langvarig iltbehandling >4,0 liter/minut (L/min). Mens de trækker vejret supplerende ilt, skal patienterne udvise en oxyhæmoglobinmætning på ≥ 89 %. For at blive optaget i undersøgelsen skal patienter i langvarig iltbehandling være ambulante og kunne deltage i klinikbesøg.
8. Brug, eller behov for kronisk brug, af enhver ikke-invasiv positiv trykventilationsanordning (NIPPV). Bemærk: Patienter, der bruger kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) til søvnapnøsyndrom, er tilladt i undersøgelsen.
9. Anamnese med kendt immundefektsygdom, herunder en positiv test for human immundefektvirus, HIV-1 eller HIV-2.
10. Aktiv leversygdom. Kronisk stabil hepatitis B og C (inklusive positiv test for hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis C-antistof) eller anden stabil kronisk leversygdom er acceptable, hvis patienten ellers opfylder berettigelseskriterierne. Stabil kronisk leversygdom er defineret ved fravær af ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot eller skrumpelever.
11. Alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) niveau ≥ 3 gange den øvre grænse for normal (ULN), bekræftet ved gentagne tests i løbet af indkøringsperioden. Forbigående stigning af ASAT/ALT-niveau, der forsvinder ved randomiseringstidspunktet, er acceptabel, hvis patienten efter investigators mening ikke har en aktiv leversygdom og opfylder andre berettigelseskriterier.
12. En helminth-parasitinfektion diagnosticeret inden for 24 uger før datoen for informeret samtykke opnås, som ikke er blevet behandlet med eller ikke har reageret på standardbehandling.
13. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug inden for det seneste år, hvilket kan kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata som vurderet af investigator.
14. Malignitet, aktuel eller inden for de seneste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-invasivt basalcelle- og pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom-in-situ behandlet med tilsyneladende succes mere end 1 år før besøg 1. Mistænkt malignitet eller udefineret neoplasmer.
15. Patienter, der efter investigatorens eller den kvalificerede udpegede vurdering har tegn på aktiv tuberkulose (TB). Patienter med en nylig (inden for 2 år) førstegangs- eller nyligt positiv oprenset proteinderivattest (PPD) eller Quantiferon-test skal gennemføre et passende behandlingsforløb, før de overvejes til tilmelding. Evalueringen vil være i overensstemmelse med den lokale standard for pleje og kan bestå af historie og fysiske undersøgelser, røntgen af ​​thorax og/eller TB-test som bestemt af lokale retningslinjer.
16. Patienter, der deltager i eller er planlagt til et intensivt (aktivt) KOL-rehabiliteringsprogram (patienter, der er i vedligeholdelsesfasen af ​​et rehabiliteringsprogram, er berettiget til at deltage).
17. Patienter med en historie med kirurgiske eller endoskopiske (f. ventiler) reduktion af lungevolumen inden for 6 måneder før tilmelding. Patienter med en historie med delvis eller total lungeresektion (enkeltlap eller segmentektomi er acceptabelt).
18. Planlagt større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Mindre valgfrie procedurer er tilladt.
19. Anamnese med anafylaksi til benralizumab eller enhver anden biologisk behandling. Forudgående/samtidig behandling
20. Modtagelse af blodprodukter eller immunglobuliner inden for 30 dage før randomisering.
21. Modtagelse af ethvert markedsført eller afprøvet biologisk produkt af en eller anden grund inden for 4 måneder eller 5 halveringstider før randomisering, alt efter hvad der er længst.
22. Modtagelse af levende svækkede vacciner 30 dage før randomisering.
23. Kronisk brug af immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til: methotrexat, troleandomycin, cyclosporin, azathioprin, rektale kortikosteroider og systemiske kortikosteroider) eller forventet behov for kronisk brug under undersøgelsen.

24. Kronisk brug af antibiotika, hvis behandlingens varighed er <9 måneder før randomisering (besøg 3). Kronisk makrolidbehandling eller anden antibiotikabehandling er tilladt, forudsat at patienten har været på en stabil dosis/regimen i ≥ 9 måneder før randomisering og har haft ≥ 2 KOL-eksacerbationer i det seneste år, mens han var i stabil behandling. Hvis patienten tidligere har været på kronisk antibiotika, men ikke længere tager det, kan patienten ikke randomiseres før 6 uger efter sidste dosis.

    Tidligere/samtidig klinisk studieerfaring

25. Modtagelse af et ikke-biologisk forsøgsprodukt inden for 30 dage eller 5 halveringstider før tilmelding, alt efter hvad der er længst.
26. Modtagelse af benralizumab inden for 12 måneder før tilmelding.

27. Kendt historie med allergi eller reaktion på enhver komponent i den intraperitoneale (IP) formulering.

    Andre undtagelser

28. Donation af blod, plasma eller blodplader inden for de seneste 90 dage før tilmelding.
29. Gravide, ammende eller ammende kvinder.
30. Inddragelse i planlægningen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZenecas personale og/eller personalet på undersøgelsesstedet).
31. Efterforskerens vurdering af, at patienten ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.

Livsstilsbegrænsninger Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge højeffektive præventionsmetoder fra indskrivning gennem hele undersøgelsen og i mindst 12 uger (≥ 5 halveringstider) efter sidste administration af IP, som angivet i inklusionskriterium 11.

Patienter skal afstå fra at donere blod, plasma eller blodplader fra tidspunktet for informeret samtykke og i 12 uger (≥ 5 halveringstider) efter sidste dosis af IP.

-