Enkeltbesøgs klinisk validering af ScreenFire, en lavpris HPV-test (SCALE)

Studere design:

Observationsstudie

Undersøgelsesprocedurer:

Tilmelding: Med vores tidligere erfaring24 vil det være muligt at tilmelde 60 kvinder om ugen for komfortabelt at nå vores rekrutteringsmål på 12.000 kvinder på 50 måneder. MOH-sundhedsfremmere i lokalsamfundet vil sørge for opsøgende lokalsamfund og planlægge aftaler for berettigede kvinder. Kvalificerede kvinder, der giver samtykke, vil udfylde et kort indtagelsesspørgeskema i et privat rum og blive instrueret i, hvordan man korrekt udfører en selvindsamling af ScreenFire. Efter selvindsamling af HPV ScreenFire-testen vil kvinder have en udbyderindsamlet HPV-test under en standard spekulum-eksamen. Alle COVID-19 forholdsregler vil blive fulgt nøje. For at blive tilmeldt skal alle deltagere gennemføre begge HPV-screeningsmetoder.

Selvafhentning af ScreenFireHPV: Deltagerne vil blive inviteret til at gennemføre HPV primær screening ved egen afhentning samme dag, som de kommer i klinikken. Sygeplejersken vil give illustrerede instruktioner om denne proces (se figur 2), besvare eventuelle spørgsmål og derefter vise deltageren til et privat rum. Selvprøver udtages ved forsigtigt at indsætte en steril tør podepind i skeden, indtil kvinden mærker modstand, rotere børsten fem fulde 360° omgange, trække podepinden ud, placere den i røret, brække den øverste del af podepinden af, og lukning og returnering af røret til undersøgelsessygeplejersken. Selvopsamlede tørre prøver kan opbevares uden konserveringsmiddel ved stuetemperatur og er stabile i mindst 32 uger.31 Selvindsamlede prøver vil blive analyseret i henhold til producentens instruktioner med ScreenFire-platformen på et lokalt laboratorium. Hver deltagers HPV-test vil blive registreret som negativ eller positiv, og hvis den er positiv, vil den eller de specifikke HPV-kategorier blive registreret og uploadet til REDCap-databasen. HPV-kategorierne er følgende: Gruppe 1 (HPV type 16); Gruppe 2 (HPV type 18 og 45); Gruppe 3 (HPV-typer 33,31,52,58,35); og gruppe 4 (HPV-typer 39,51,59,56,68).

Undersøgelsespopulation:

Efterforskerne vil tilmelde 12.000 kvinder fra klinikker i El Salvador. ScreenFire PCR-maskinen er blevet brugt i El Salvador til COVID-test, og laboratoriepersonale er allerede uddannet i, hvordan man kører maskinen korrekt.

Nøglepersonale:

Ved studieopstart har Dr. Cremer og Wang vil starte retssagen i El Salvador personligt, hvis det er muligt, eller praktisk talt hvis COVID-restriktioner forbliver på plads. Når det kliniske forsøg begynder, vil teamet have to-månedlige telefonopkald for at diskutere studiefremskridt og eventuelle potentielle problemer.

Undersøgelsespersonale vil besøge hver af de 152 deltagende klinikker. Alle interviews, samtykker og eksamener vil blive udført af studiepersonale med administrativ assistance fra MOH-sundhedscentrets medarbejdere. Prøver vil blive sendt til et lokalt laboratorium.

Dataindsamling og styring:

Patologaflæsninger: Livmoderhalsbiopsier vil blive transporteret undersøgelsespersonale til seniorpatologer i San Salvador.36-38 Lokale patologiske resultater vil blive brugt til henvisning til behandling i henhold til standard-of-care retningslinjer.39 Gynækologiske patologer fra USA vil regelmæssigt evaluere objektglassene med CIN2+ diagnoser og en 5 % tilfældig prøve af CIN1/normal patologiglas for at sikre kvalitet og ekspertbekræftelse af undersøgelsens endepunkter. Evalueringen kan foretages personligt eller eksternt ved hjælp af en diasscanner. Det er vigtigt at få patologerne til at differentiere CIN2 fra CIN3 diagnoser, givet nyere epidemiologiske beviser på, at CIN3 er mere tilbøjelige til at udvikle sig til invasiv livmoderhalskræft (ICC).40-42 Ved uenighed om diagnosen vil en tredje sagkyndig patolog bedømme uoverensstemmelsen. Patologer vil blive blindet for HPV-status og for hinandens diagnoser.

Analyseplan:

Den primære analyse vil evaluere følsomheden af ​​selvindsamlet ScreenFire versus standard udbyder indsamlet plejeHPV til påvisning af højgradig cervikal præcancer (CIN2+) hos HPV+ kvinder. Kvinder, der er HPV-negative, har næppe højrisiko-forstadier til kræft, derfor vil kun en undergruppe (5%) af de HPV-negative kvinder blive screenet med kolposkopi og gennemgå biopsi.3,43 Histologiresultater fra de 5 % tilfældigt udvalgte HPV-negative deltagere, som deltager i kolposkopi (N=475), vil tillade korrektion for potentiel verifikationsbias. Maximum likelihood estimates (MLE'er)44 vil blive brugt til at give statistisk valide estimater af følsomhed og tilsvarende 95 % konfidensintervaller (CI'er). Den sekundære analyse vil involvere estimering af specificiteten, positiv prædiktiv værdi (PPV) og negativ prædiktiv værdi (NPV) af primær højrisiko HPV-test i ScreenFire-selvindsamling vs. careHPV-udbyder-indsamling til CIN2+-detektion ved brug af lignende MLE-estimater som beskrevet ovenfor. For CIN3+-endepunkter vil efterforskerne vurdere testpræstation (sensitivitet, specificitet, NPV, PPV) for selvindsamlet ScreenFire og udbyder-samlet pleje-HPV som beskrivende analyser.

Dokumentation for ikke-deltagelse:

Demografiske karakteristika og årsager til manglende egnethed og/eller faldende forsøgsdeltagelse vil blive registreret for patienter, der bliver bedt om at deltage, men som ikke tilmelder sig undersøgelsen. De, der afslår deltagelse, vil blive inviteret til at udfylde den demografiske formular, så der kan indsamles data om manglende deltagelse. Data vil blive brugt til at evaluere mulig selektionsbias for at informere fortolkning af undersøgelsesresultater.

Statistisk styrke og stikprøvestørrelse:

Baseret på screening af 12.000 kvinder og et estimat på 12 % af HPV-positivitet over for enten ScreenFire HPV i selvindsamlede prøver eller care-HPV i prøver indsamlet af udbydere, forventer efterforskerne 1.440 HPV+ kvinder. Forudsat en retention på 90 % fra HPV-screening til kolposkopi, forventes 1.296 at have kolposkopi-rettede biopsiresultater. Baseret på vores tidligere arbejde med HPV+ kvinder i El Salvador45, estimerer efterforskerne konservativt 10 % CIN2+ prævalens blandt HPV+ kvinder og 130 CIN2+ tilfælde. Der er 80 % effekt til at detektere en 5 % forskel i følsomheden af ​​ScreenFire-selvindsamling til CIN2+-detektion versus care-HPV-udbyderindsamling (88 % mod 93 %) ved et signifikansniveau på 0,05. Det vil sige, at der vil være tilstrækkelig kraft til at bestemme, at følsomheden af ​​ScreenFire-selvindsamling for CIN2+ er højere end careHPV-udbyderens indsamling. Der er en effekt på 80 % til at detektere en 4 % forskel i specificitet af ScreenFire-selvindsamling til CIN2+-detektion versus care-HPV-udbyder-indsamling (84 % vs. 88 %) ved et signifikansniveau på 0,05.