Et fase 1b/2-forsøg, der evaluerer sikkerhed og effektivitet af CAPecitabin i kombination med Ni-rapaRIb i HER2-negativ avanceret brystkræft (CAPRICE)

Inklusionskriterier:

1. Kvinder eller mænd på 18 år eller derover
2. Histologisk bekræftet fremskreden brystkræft (metastatisk eller lokalt fremskreden)
3. Tumor uden overekspression af HER2 (HER2 1+ i IHC eller IHC 2+ og FISH/CISH negativ) i prøver fra den primære og/eller sekundære tumor
4. Hormonreceptorstatus kendt
5. Endokrin ufølsom (hormonreceptornegativ eller endokrin (aromatasehæmmer)-resistent (en CDK4/6-baseret endokrin behandling skal have været administreret som en førstelinje af andenlinjebehandling, medmindre primær endokrin-refraktær sygdom defineret som tilbagefald inden for første 2 år med aromatase-baseret adjuverende endokrin behandling eller progression under endokrin behandling administreret for metastatisk sygdom inden for 6 måneder efter påbegyndelse))
6. Patienter med progressiv sygdom, som er berettiget til en behandling med capecitabin: efter svigt af taxaner og antracyklin-baseret kemoterapi (medmindre kontraindiceret) (neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske omgivelser)
7. En repræsentativ tumorprøve skal være tilgængelig til molekylær testning. En arkival tumorprøve kan indsendes (<6 måneder); men hvis en sådan ikke er tilgængelig, skal der i stedet indsendes en nyindhentet tumorbiopsiprøve
8. Målbar sygdom i henhold til RECIST1.1

9. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser fra centralnervesystemet (CNS) er ikke kvalificerede. Patienter med en historie med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Målbar eller ikke-målbar sygdom, i henhold til RECIST v. 1.1, skal være til stede uden for CNS
   2. Ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
   3. Metastaser er begrænset til cerebellum eller den supratentoriale region (dvs. ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller rygmarv).
   4. Der er ingen tegn på midlertidig progression mellem afslutning af CNS-styret terapi og screening af hjernescanningen.
   5. Patienten har ikke modtaget stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
   6. Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom. Antikonvulsiv behandling i en stabil dosis er tilladt.

Asymptomatiske patienter med CNS-metastaser, der nyligt er opdaget ved screening, er kvalificerede til undersøgelsen efter at have modtaget strålebehandling eller operation, uden at det er nødvendigt at gentage screening af hjernescanningen.

10. Patienter skal have en estimeret overlevelse på mindst 3 måneder 11. WHO præstationsstatus (ECOG) fra 0 til 1 12. Tilstrækkelig hæmatologisk og koagulationsfunktion: Hb ≥ 10,0 g/dL, ANC ≥ 1500/mm3 blodplader ≥ 150 000/mm3, INR ≤ 1,5 13. Tilstrækkelig leverfunktion: total serum bilirubin ≤ 1x ULN eller total bilirubin ≤ 2,0 x ULN med direkte bilirubin inden for normalområdet hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom, ALAT og ASAT ≤ 1,5 x ULN 14. Tilstrækkelig serum ≤ nyrefunktion 1. ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min 15. Tilstrækkelig ionbalance: kalium, calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for institutionens normale grænser 16. Deltageren skal have normalt blodtryk eller tilstrækkeligt behandlet og kontrolleret hypertension17. En kvindelig deltager er berettiget, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

• Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER

• Er en WOCBP og skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (beskrevet i 6.6.2), mens den er i behandling og i mindst 180 dage efter seponering af undersøgelsesmedicin.

  18. En WOCBP skal have en negativ graviditetstest (højfølsom urintest eller serumtest som krævet af lokale regler) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

  19. Mandlige deltagere er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i løbet af interventionsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen:

• Afstå fra at donere sæd
• Skal acceptere at bruge et mandligt kondom (og bør også informeres om fordelen for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække) 20. Patienten skal være tilsluttet et socialsikringssystem 21. Patientinformation og skriftlig informeret samtykkeformular underskrevet 22. Skal kunne sluge og bibeholde oralt administreret undersøgelsesbehandling. 23. For ekspansionskohorte: inklusion vil blive udført vedrørende tilgængeligheden af ​​homolog rekombinationsstatus

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med en PARP-hæmmer og capecitabin for metastatisk sygdom (patienter behandlet med disse lægemidler i adjuverende omgivelser har lov til at deltage, hvis de har oplevet 2 år efter endt behandling og metastatisk tilbagefald)
2. Patienten har en dihydropyrimidin-dehydrogenase-mangel (DPD)
3. Patienter må ikke have modtaget målrettet kemoterapi mod kræft inden for 2 uger før undersøgelsen. Endokrin behandling skal være afbrudt 7 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Deltageren må ikke have fået forsøgsbehandling administreret inden for 4 uger eller inden for et tidsinterval, der er mindre end mindst 5 halveringstider af forsøgsmidlet, alt efter hvad der er længst før den første planlagte doseringsdag i denne undersøgelse.
4. Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 14 eller flere dage før cyklus 1 dag 1. Biphosphonater og denosumab er tilladt.
5. Større operation inden for 3 uger før registrering. Patienter skal være kommet sig fra tidligere større operationer før registrering.
6. Vedvarende toksicitet (≥NCI-CTCAE grad 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci og NCI-CTCAE grad 2 perifer neuropati.
7. Immunkompromitterede patienter (f. HIV) for del I og men patienter med velkontrolleret HIV kunne inkluderes i del II (negativ virusbelastning)
8. Patienter, der anses for at have ringe medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv mavesår eller gastritis, aktive blødende diateser eller posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES).
9. Gennemsnitligt hvile-QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 på hinanden følgende elektrokardiogrammer ved hjælp af Fridericias korrektion.
10. Aktiv eller tidligere dokumenteret inflammatorisk tarmsygdom (Crohns sygdom, colitis ulcerosa).
11. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​niraparib, og patienter med langvarig oral antikoagulantbehandling.
12. Gravide eller ammende kvinder. Deltageren skal acceptere ikke at amme under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
13. Kendt overfølsomhed over for niraparib eller capecitabin eller et eller flere af produkternes hjælpestoffer
14. Patienten får i øjeblikket eller har modtaget sorivudin eller brivudin inden for 4 uger før start af capecitabin
15. Patienten har modtaget en transfusion (blodplader eller røde blodlegemer) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling
16. Patienten har modtaget kolonistimulerende faktorer (f.eks. granulocytkolonistimulerende faktor, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) ≤ 4 uger før påbegyndelse af protokolbehandling
17. Patienten har haft en kendt grad 3 eller 4 anæmi, neutropeni eller trombocytopeni på grund af tidligere kemoterapi, der varede > 4 uger
18. Patienten har en kendt historie med myelodysplastisk syndrom (MDS) eller akut myeloid leukæmi (AML)
19. Patienten har en diagnose, påvisning eller behandling af en anden type cancer ≤ 2 år før påbegyndelse af studieterapi med følgende undtagelser: basal- eller pladecellekarcinom i huden, livmoderhalskræft in situ, der er blevet endeligt behandlet, tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hud cancer, duktalt carcinoma in situ (DCIS) i brystet.
20. Patienten har kendt aktiv hepatitis B (f. hepatitis B overfladeantigen (HBsAg] reaktion) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C-virus [HCV] ribonukleinsyre [kvalitativ] er påvist)
21. Deltagerne har modtaget levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieregistrering. 22. Deltagerne har aktuel aktiv pneumonitis eller en historie med pneumonitis, der kræver steroider (en hvilken som helst dosis) eller immunmodulerende behandling inden for 90 dage efter planlagt start af undersøgelsen.