LOkoregional vs systemisk terapi hos patienter med BCLC Stadie B HCC (LOST-B) forsøg (LOST-B)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med bekræftet HCC ved billeddannelse (LI-RADS 5) eller histopatologi
2. Behandlingsnaiv, leverlokaliseret (mellemstadie), dvs. ud over Milano-kriterierne (en tumor ≤5 cm eller to til tre tumorer, hver ≤3 cm) og ikke modtagelig for helbredende kirurgi, levertransplantation eller lokal ablation og ingen tegn på ekstrahepatisk sygdom eller vaskulær invasion.
3. Child Pugh klasse A
4. Alder ≥18 år på tidspunktet for screening
5. ECOG Performance Status 0 eller 1

6. Patienter med HBV-infektion, som er karakteriseret ved positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B-kerneantistoffer (anti-HBcAb) med påviselig HBV NA (≥10 IE/ml eller over detektionsgrænsen pr. lokal laboratoriestandard) , skal behandles med antiviral terapi i henhold til institutionel praksis. HBV antiviral behandling skal påbegyndes før randomisering, og patienter skal forblive på antiviral behandling i undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Patienter skal vise tegn på HBV-stabilisering eller tegn på viral respons (f.eks. reduktion af HBV-DNA-niveauer) før påbegyndelse af behandlingen.

   Patienter, der tester positive for anti-hepatitis B-kerne (HBc) med ikke-detekterbart HBV-DNA (<10 IE/ml eller under detektionsgrænsen pr. lokal laboratoriestandard), er ikke forpligtet til at starte antiviral behandling før randomisering. Disse forsøgspersoner vil blive testet ved hver cyklus for at overvåge HBV-DNA-niveauer og påbegynde antiviral behandling, hvis HBV-DNA påvises (≥10 IE/ml eller over detektionsgrænsen pr. lokal laboratoriestandard). HBV DNA-detekterbare forsøgspersoner skal påbegynde og forblive på antiviral behandling i undersøgelsens varighed og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

7. Patienter med HCV-infektion, defineret ved tilstedeværelse af detekterbart antistof eller RNA, bør have håndtering af denne sygdom i henhold til lokal institutionel praksis gennem hele undersøgelsen.

8. Mindst 1 målbar intrahepatisk læsion egnet til gentagne vurderinger i henhold til følgende mRECIST-kriterier: • Leverlæsioner, der viser typiske træk ved HCC på IV kontrastforstærkede CT- eller MR-scanninger, dvs. hypervaskularitet i den arterielle fase med udvaskning i portalen eller sen venøs fase

   • Levedygtig, ikke-nekrotisk del (arteriel fase IV kontrastforstærkende), der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥10 mm i den længste diameter

9. Tilstrækkelig organ- og marvfunktion ved indskrivning som defineret nedenfor:

   (a) Hæmoglobin ≥9,0 g/dL Patienter kan transfunderes for at opfylde dette kriterium. (b) Absolut neutrofiltal ≥1500/μL (c) Blodpladeantal ≥75000/μL (d) Total bilirubin ≤3 × den øvre grænse for normal (ULN) (e) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 5 × ULN (f) Albumin ≥2,8 g/dL (g) Lymfocyttal ≥0,5 X 109/L (500/µL) (h) 2+ proteinuri eller mindre aflæsning af urinstik eller normal UA med mindre end 100 mg/dL protein (i) Beregnet kreatininclearance (CL) ≥30 mL/min som bestemt af Cockcroft-Gault (ved brug af faktisk kropsvægt) eller 24-timers urin kreatinin CL (j) For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤2 × ULN

10. Øvre endoskopi for at evaluere varicer og risiko for blødning er påkrævet inden for et år efter randomisering
11. Negativ HIV-test ved screening

12. Alle mænd såvel som kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) i løbet af undersøgelsesdeltagelsen og i 6 måneder efter afslutningen af ​​behandlingen. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    • En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, ægteskabelig status, har gennemgået en tubal ligering eller forbliver cølibat efter eget valg), der opfylder følgende kriterier:

    • Har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
    • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
13. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Kemoterapi, strålebehandling eller anden kræftbehandling inden for 3 måneder før start af studiebehandling.
2. Enhver tidligere immunterapi for malignitet.
3. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
4. Patienter med HCC af infiltrativ type
5. Konkret makrovaskulær invasion eller fjernmetastatisk sygdom ved randomisering
6. Klinisk signifikant ascites, der kræver ikke-farmakologisk intervention (f.eks. paracentese) for at opretholde kontrol inden for de seneste 6 måneder
7. Anamnese med hepatisk encefalopati inden for de seneste 6 måneder
8. Aktivt opført eller under evaluering for levertransplantation
9. Tidligere blødningshændelse på grund af ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageal og/eller gastriske varicer inden for 6 måneder før randomisering
10. Anamnese eller tegn på arvelig blødende diatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning (dvs. i fravær af terapeutisk antikoagulering).
11. Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
12. Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
13. Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
14. Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.
15. Aktiv tuberkulose
16. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thoraxcomputertomografi (CT) scanning
17. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
18. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)
19. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.
20. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
21. Anamnese eller bevis efter fysisk eller neurologisk undersøgelse af centralnervesystemet
22. Aktuel eller nylig (< 10 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling) brug af aspirin (> 325 mg/dag) eller clopidogrel (> 75 mg/dag) Bemærk: Brugen af ​​fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia til terapeutiske formål er tilladt, så længe INR og/eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til institutionsstandarder) inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i ≥ 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling . Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt. Brugen af ​​direkte orale antikoagulerende behandlinger såsom dabigatran (Pradaxa®) og rivaroxaban (Xarelto®) anbefales dog ikke på grund af blødningsrisiko.
23. Historie om leptomeningeal sygdom
24. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for smertestillende medicin, bør være på stabilt regime før studiestart.

25. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom , eller multipel sklerose, med følgende undtagelser: Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.

    Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulin, er kvalificerede til undersøgelsen.

    Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække <10 % af kropsoverfladen.
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider.
    • Der er ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de 12 måneder forud for dag 1 i cyklus 1.
26. Systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, IFN'er og IL-2) er forbudt inden for 4 uger eller 5 lægemiddelelimineringshalveringstider (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og under undersøgelsesbehandling.
27. Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
28. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering.
29. Anamnese med arteriel trombotisk hændelse, inklusive myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før randomisering.
30. Anamnese med grad ≥4 venøs tromboemboli.
31. Ikke-helende sår, aktivt sår eller knoglebrud. Patienter med granulerende snit, der heler af sekundær hensigt uden tegn på ansigtsudbrud eller infektion, er berettigede, men kræver sårundersøgelser hver 3. uge.
32. Anamnese med abdominal fistel eller GI-perforation, ikke-helet mavesår, der er behandlingsresistent, eller aktiv GI-blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
33. Anamnese med grad ≥ 2 hæmoptyse (defineret som ≥ 2,5 ml lysende rødt blod pr. episode) inden for en måned efter screening
34. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, ekskl. vaskulær adgangsanordning, inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
35. Kirurgisk procedure (herunder åben biopsi, kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation, der involverer indtrængen i et kropshulrum) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb under forløbet af undersøgelsen (Bemærk: Biopsi og endoskopi betragtes ikke som kirurgi, så det ville ikke være eksklusionskriterier)
36. Ukontrolleret hypertension defineret ved et systolisk tryk >150 mmHg eller diastolisk tryk >90 mmHg, med eller uden antihypertensiv medicin. Patienter med initialt blodtryksforhøjelser (BP) er berettigede, hvis initiering eller justering af antihypertensiv medicin sænker trykket for at opfylde adgangskriterierne.
37. Historie om allogen stamcelle- eller organtransplantation
38. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion (undtagen nævnte HBV eller HCV som beskrevet ovenfor), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, dårligt kontrolleret diabetes mellitus, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, aktiv interstitiel lungesygdom (ILD) ), alvorlige kroniske GI-tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen

39. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

    - Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥1 år før randomisering og med lav potentiel risiko for recidiv

    • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
    • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
40. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
41. Patienter co-inficeret med HBV og hepatitis D-virus (HDV). (HBV-infektion er defineret ovenfor; HDV-positiv infektion er angivet ved tilstedeværelsen af ​​anti-HDV-antistoffer).
42. Behandling med en levende, svækket vaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før dag 1 af cyklus 1, eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den endelige dosis af atezolizumab.

43 Forsøgspersoner skal være kommet sig fra tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter til grad 1 eller baseline (eksklusive alopeci og klinisk stabil toksicitet, der kræver løbende medicinsk behandling).

44. Forsøgspersoner får muligvis ikke andre forsøgsmidler til behandling af den undersøgte cancer.

45. Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som atezolizumab eller bevacizumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.

46. ​​Forsøgspersoner må ikke være gravide eller amme under undersøgelsesbehandlingen eller have til hensigt at blive gravide under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen på grund af potentialet for medfødte abnormiteter og potentialet for dette regime til at skade ammende spædbørn. Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

47. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-a-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin. medicin under undersøgelsesbehandling med følgende undtagelser: Patienter, der fik akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers patienter, der får mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider vedr. kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma, eller lavdosis kortikosteroider til

48. Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

49. Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen.