Tocilizumab, Dexamethason, Olanzapin, Hæmodynamik og Ventilation i hjertekirurgi (GLORIOUS-II)

1. BAGGRUND

   1.1 Koronararterie-bypasstransplantation og klapudskiftning Åben hjertekirurgi, herunder koronararterie-bypasstransplantation (CABG) og/eller aortaklapudskiftning (AVR) er forbundet med en betydelig risiko for dødelighed. Elektiv CABG forbliver forbundet med en dødelighed på ca. 1,5 % efter 30 dage og stiger til ca. 9 % efter 5 år, med højere procenter i den subakutte situation. Aortaklapudskiftning (AVR) er forbundet med en dødelighed på cirka 6 % efter 30 dage, mens mitralklapsudskiftning (MVR) er forbundet med en dødelighed på cirka 4 %. Derudover er åben hjertekirurgi forbundet med en betydelig risiko for morbiditet forårsaget af organskade, herunder multiorgansvigt, cerebral skade, lungeskade, hjerteskade, nyreskade og/eller endotelskade.

   1.2 Organskade i forbindelse med hjertekirurgi og kardiopulmonal bypass Den primære indikation for CABG med/uden AVR er aterosklerotisk sygdom med tilhørende koronararteriesygdom og/eller klapsygdom. Aterosklerotisk sygdom kan påvirke perfusionen og funktionen af ​​andre organer, såsom hjernen, hjertet, lungerne og nyrerne, og gøre dem sårbare over for de homøostatiske ændringer, der opstår under åben hjertekirurgi. Som sådan øger allerede eksisterende organsygdom risikoen for organskade, og de klinisk anvendte risikoscorer 'European System for Cardiac Operative Risk Evaluation' (EuroSCORE II) og 'Society of Thoracic Surgeons' (STS)-score inkluderer begge ekstracardiac vaskulær sygdom , hjertesvigt, nyrefunktion og lungesygdom, som uafhængige forudsigere for hospitals- eller 30-dages dødelighed efter åben hjertekirurgi. Under CABG/AVR påføres ekstrakorporal cirkulation i form af kardiopulmonal bypass (CPB). Ændringer i blodgennemstrømningen forekommer under initiering og fravænning af CPB og også som en konsekvens af det faste, ikke-pulserende flow af CPB-kredsløbet. Disse flowændringer kan påvirke end-organperfusion, forårsage reperfusionsskade, udløse inflammatoriske kaskader og spille en rolle i den efterfølgende morbiditet eller dødelighed. Ydermere inducerer åben hjertekirurgi alvorlig systemisk inflammation forårsaget af selve det kirurgiske indgreb (sternotomi og efterfølgende lungekollaps) samt resultatet af mekanisk stress og eksponering for de kunstige overflader af CPB-kredsløbet for blodet.

   1.3 Tocilizumab Det alvorlige systemiske inflammatoriske respons på CPB er forbundet med adskillige uønskede udfald, herunder neurologisk dysfunktion, myokardieskade, respirationssvigt, nyresvigt, MOF og død. På grund af interleukin-6's (IL-6) funktion i den inflammatoriske kaskade, er IL-6 receptor antagonisten (IL-6RA) tocilizumab godkendt til behandling af forskellige gigtsygdomme samt kimærisk antigen receptor T-celle (CART) induceret cytokin frigivelsessyndrom. Tocilizumab er blevet foreslået at være gavnligt mod nogle autoimmune lidelser, herunder neuromyelitis optica og autoimmun encephalitis. Foreløbige data fra den igangværende corona virus sygdom 2019 (COVID19) pandemi tyder på, at tocilizumab kan reducere dødeligheden hos patienter med COVID19. Hos patienter med myokardieinfarkt uden ST-segmentforhøjelse reducerede en enkelt dosis tocilizumab (280 mg) niveauet af C-reaktivt protein (CRP) og myokardieskade vurderet ved troponin T uden øget risiko for bivirkninger (AE'er). Hos patienter med ST-segment elevation myokardieinfarkt (STEMI) øgede en enkelt dosis tocilizumab (280 mg) myocardial salvage index vurderet ved MR uden øget risiko for AE'er. Hos patienter med genoplivet hjertestop uden for hospitalet reducerede en enkelt dosis tocilizumab systemisk inflammation og myokardieskade vurderet ved niveauer af TNT og kreatininkinase MB, uden forskel i AE'er eller alvorlige AE'er (SAE'er) mellem den aktive gruppe og placebogruppen. . Navnlig fandt undersøgelsen ingen øget infektionsrate hos patienter, der fik tocilizumab. En nylig meta-analyse antydede, at tocilizumab havde en god kardiovaskulær sikkerhedsprofil.

   1.4 Dexamethason Brugen af ​​glukokortikoider til at mindske det inflammatoriske respons under hjertekirurgi er tidligere blevet undersøgt. I tidligere undersøgelser er brugen af ​​profylaktiske glukokortikoider blevet foreslået for at sænke risikoen for postoperativ atrieflimren, reducere postoperativ blødning, forkorte varigheden af ​​mekanisk ventilation og varigheden af ​​ophold på intensivafdelingen (ICU). som afkorter varigheden af ​​hospitalsophold. Disse tidligere kliniske undersøgelser er dog for det meste blevet vurderet som værende af lav kvalitet og underkraftige til at drage konklusioner vedrørende patientcentrerede resultater. Ved ikke-hjertekirurgi er brugen af ​​lav- til mellemdosis glukokortikoider blevet foreslået at have opioidbesparende virkninger og mindske postoperative smerter samt kvalme og opkastning.

   To store, veludførte randomiserede kliniske forsøg (RCT'er) har undersøgt højdosis glukokortikoidprofylakse hos patienter, der gennemgår CPB. I Dexamethason for Cardiac Surgery (DECS) forsøget blev i alt 4.494 patienter, der gennemgår hjertekirurgi med CPB, randomiseret til en enkelt intraoperativ dosis på 1 mg/kg dexamethason versus placebo. Studiet fandt ingen signifikant forskel i et sammensat endepunkt bestående af død, myokardieinfarkt (MI), slagtilfælde, nyresvigt eller respirationssvigt inden for 30 dage efter randomisering (relativ risiko (RR) 0,83 (95 %CI 0,67 - 1,01, p=0,07) ). Dexamethason var forbundet med en reduktion af postoperativ infektion, behovet for mekanisk ventilation og reduceret længde af intensivafdeling og hospitalsophold og med højere postoperative glukoseniveauer. I forsøget med steroider i hjertekirurgi (SIRS) blev i alt 7.507 patienter, der gennemgår hjertekirurgi med CPB, randomiseret til i alt 500 mg methylprednisolon versus placebo, påbegyndt på operationsstuen. Undersøgelsen fandt ingen signifikant forskel i 30-dages dødelighed mellem grupperne (RR 0,87 (95 %CI 0,70 - 1,07, p=0,19). Desuden fandt undersøgelsen ingen signifikante forskelle i de forudspecificerede sikkerhedsresultater med undtagelse af højere blodsukkerniveauer hos de patienter, der fik methylprednisolon. En metaanalyse på patientniveau af DECS SIRS-forsøgene viser en reduktion i frekvensen af ​​respirationssvigt og infektioner til fordel for glukokortikoider, mens glukokortikoider var forbundet med en stigning i myokardieskade, men ikke MI som defineret af den 3. universelle definition. Både DECS og SIRS forsøget brugte højdosis glukokortikoider. En tidligere dosis-respons meta-analyser har antydet, at lavdosis glukokortikoider kan være gavnlige sammenlignet med høje doser glukokortikoider. Til ikke-hjertekirurgi anvendes derfor ofte lavere doser af glukokortikoider på mellem 0,1 mg/kg til 0,2 mg/kg, hvilket kan balancere positive effekter med bivirkninger.

   1.5 Olanzapin Delirium og postoperativ kognitiv dysfunktion er hyppige efter hjertekirurgi. Risikoen for delirium er ca. 30 %, og det har været forbundet med et fald i daglige aktiviteter efter 6 måneder. Kognitiv tilbagegang efter ikke-hjertekirurgi har været forbundet med øget dødelighed. Olanzapin er et andengenerations antipsykotikum, som har udvist affinitet til en række receptorer, herunder serotonin-, dopamin-, cholinerge- og histaminreceptorer i prækliniske undersøgelser. De vigtigste indikationer for olanzapin omfatter behandling af skizofreni og moderat til svær manisk episode. Til behandling af delirium på intensivafdelingen er olanzapin blevet foreslået som et alternativ til haloperidol, der udviser færre ekstrapyramidale bivirkninger. Adskillige undersøgelser har vist, at olanzapin er forbundet med minimale ændringer i elektrokardiogrammets QT-interval. I 2010 har Larsen et al. viste, at 5 mg olanzapin administreret forud for operationen såvel som umiddelbart efter operationen reducerede delirium hos 495 patienter, der fik ledudskiftning (knæ eller hofte). Hyppigheden af ​​postoperativt delirium fra operation til udskrivelse var 14 % i olanzapingruppen versus 40 % i placebogruppen (p < 0,0001). Senere metaanalyser og anmeldelser konkluderer, at der ikke er tilstrækkelige data til at drage konklusioner vedrørende virkningen af ​​antipsykotika til postoperativ deliriumprofylakse, men tyder på, at olanzapin er blandt de lovende lægemidler.

   1.6 Hæmodynamisk behandling under kardiopulmonal bypass Mens patofysiologien bag organskade i forhold til CPB er kompleks, vil balancen mellem ilttilførsel (DO2) og iltforbrug (VO2) til organerne sandsynligvis spille en vigtig rolle ved organskade. DO2 kan tilnærmes som et produkt af pumpeflow, hæmatokrit (HCT) og arteriel iltmætning (SaO2), mens VO2 kan tilnærmes som forskellen mellem SaO2 og central venøs iltmætning (ScvO2). Tidligere har en lav DO2 under CPB været forbundet med postoperativ delirium og nyreskade. I modsætning hertil fandt en nylig multicenter-RCT, at opretholdelse af et DO2-mål over 280 ml pr. minut pr. kvadratmeter kropsoverfladeareal reducerede forekomsten af ​​akut nyreskade stadium I hos 350 patienter, der gennemgår CPB. Nutidige retningslinjer for CBP i hjertekirurgi for voksne foreslår, at tilstrækkeligheden af ​​pumpeflowhastigheden bør kontrolleres baseret på iltningsparametre, og at pumpeflowet bør justeres i henhold til arterielt iltindhold (dvs. hæmatokrit og SaO2). Der er dog ligevægt med hensyn til de specifikke DO2-mål, og hvordan man øger DO2.

   Målretning af et tilstrækkeligt gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) er sandsynligvis vigtigt for at sikre et tilstrækkeligt perfusionstryk til organerne. Perfusionstrykket kan tilnærmes som forskellen mellem MAP og centralt venetryk. Under CPB kan MAP målrettes enten ved regulering af pumpeflow eller ved administration af vasopressorer. Øget CPB-flowhastighed er blevet foreslået at være forbundet med øget hæmolyse, hypertension under hypotermisk CPB og øget risiko for embolisering (fra et teoretisk synspunkt). Tidligere har 4 RCT'er sammenlignet en højere med en lavere MAP-strategi. Det største forsøg foretaget af Charlson et al. randomiserede 412 patienter til et mål MAP på 80 mmHg versus et brugerdefineret MAP defineret af præ-CPB-tryk, og fandt ingen signifikant forskel i resultater mellem grupperne. I modsætning hertil rapporterede Siepe et al. mindre delirium og tidlig kognitiv dysfunktion hos 44 patienter randomiseret til et højt MAP-mål på 80-90 mmHg sammenlignet med 48 patienter randomiseret til et lavt MAP-mål på 60-70 mmHg. Gold et al randomiserede 124 patienter til enten et MAP på 80-100 mmHg eller et MAP på 50-60 mmHg og fandt en forskel til fordel for det høje MAP-mål for et sammensat endepunkt af neurologisk og hjertesygelighed. Senest randomiserede Vedel et al 197 patienter til et højt MAP-mål på 70-80 mmHg versus et lavt MAP-mål på 40-50 mmHg og fandt ingen forskelle i postoperative cerebrale infarkter vurderet ved magnetisk resonans diffusionsvægtet billeddannelse, postoperativ kognitiv dysfunktion, niveauer af biomarkører, der afspejler cerebral skade eller langsigtet overlevelse eller kognitiv funktion. Følgelig eksisterer der ligevægt med hensyn til den optimale MAP under CPB, og nutidige retningslinjer anbefaler et relativt bredt MAP-interval fra 50 til 80 mmHg under CPB.

   1.7 Ventilation og positivt endeekspiratorisk tryk (PEEP) under kardiopulmonal bypass (CPB) Postoperative lungekomplikationer er almindelige efter on-pump hjertekirurgi, lige fra mild hypoxæmi til akut respiratorisk distress syndrom. Lungekomplikationer er forbundet med risiko for re-intubation og forlænget intensivophold og er blevet tilskrevet ca. 26 % af dødeligheden på hospitalet efter hjertekirurgi. Opretholdelse af mekanisk ventilation eller et positivt luftvejstryk under CPB har vist sig at forbedre gasudvekslingen postoperativt, og højere PEEP har vist sig at reducere atelektase og inflammation ved hjertekirurgi. To nyere undersøgelser, PROVECS-studiet og MECANO-studiet, har undersøgt åben-lunge versus konventionelle perioperative ventilationsstrategier under CPB i hjertekirurgi. I PROVECS-studiet blev 493 patienter randomiseret 1:1. Patienter i interventionsgruppen blev randomiseret til lavvolumenventilation (TV 3 ml/kg, PEEP 8 cm H20, FiO2 0,4) med intermitterende rekrutteringsmanøvrer ved PEEP 30 cm H20 i 30 sekunder. Kontrolgruppen blev randomiseret til et sæt PEEP på 2 cm H2O. Postoperative pulmonale komplikationer (et sammensat primært endepunkt) forekom hos 55 % af patienterne i interventionsgruppen og hos 59 % i kontrolgruppen (p=0,32). I MECANO-studiet blev 1.501 patienter randomiseret. Patienterne i interventionsgruppen modtog lavvolumenventilation (TV 3ml/kg, PEEP 5 cm H20), mens kontrolgruppen ikke fik ventilation og ingen PEEP. Det sammensatte udfald af død, tidlig respirationssvigt, ventilatorisk støtte efter dag 2 og reintubation forekom hos 15 % i ventilationsgruppen versus 18 % i gruppen uden ventilation (Odds ratio (OR) 0,80 (0,61-1,05, p=0,11) ). Hos patienter, der gennemgår isoleret CABG, var ventilationsstrategien overlegen for det primære resultat (OR 0,56 (0,37-0,84, p=0,005)). Følgelig eksisterer der ligevægt for ventilationsstrategien under CPB, som understøttes af nutidige reviews og metaanalyser. Nutidige retningslinjer foreslår, at PEEP under CBP bør overvejes, og at ventilation under CPB kan overvejes for lungebeskyttelse. Den metodiske kvalitet af RCT'erne i metaanalysen, der informerede retningslinjernes anbefaling, blev bedømt som lav.

2. FORSØGSMÅL

2.1 Primært formål Det primære formål med dette forsøg er at bestemme effektiviteten af ​​tocilizumab sammenlignet med placebo på de primære endepunkt-dage i live uden for hospitalet inden for 90 dage hos voksne forsøgspersoner, der gennemgår elektiv eller subakut isoleret CABG, isoleret AVR eller CABG plus enhver samtidig klapkirurgi . De primære mål er at bestemme effektiviteten af ​​dexamethason versus placebo, effekten af ​​olanzapin versus placebo administreret præoperativt, effektiviteten af ​​flowmålrettet versus trykmålrettet hæmodynamisk behandling under CPB og effektiviteten af ​​lav tidalvolumenventilation versus ingen ventilation under CPB , på endpoint-dagene i live uden for hospitalet inden for 90 dage hos voksne forsøgspersoner, der gennemgår elektiv eller subakut isoleret CABG, isoleret AVR eller CABG plus enhver samtidig klapoperation.