Zimberelimab og Quemliclustat i kombination med kemoterapi til behandling af patienter med borderline resektabelt og lokalt avanceret pancreas adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde >= 18 år og villig og i stand til at give informeret samtykke

• Tidligere ubehandlet cytologisk eller histologisk bekræftet pancreas adenocarcinom med en af ​​følgende:

  • Borderline resecerbar sygdom. Der er flere definitioner af borderline-resektabel PDAC, herunder MD Anderson-definitionen og kriterierne udviklet under konsensuskonferencen sponsoreret af American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Oncology og Society for Surgery of the Alimentary Tract. Borderline-resecerbare PDAC-tilfælde vil blive identificeret i henhold til definitionen udviklet i det igangværende inter-gruppepilotforsøg for borderline-resecerbar bugspytkirtelkræft (NCT01821612). I dette forsøg defineres borderline resektabel PDAC som tilstedeværelsen af ​​en eller flere af følgende på CT;

    • En grænseflade mellem den primære tumor og den øvre mesenteriske vene eller portalvenen (SMV-PV), der måler >= 180 grader af karvæggens omkreds
    • Kort segment okklusion af SMV-PV med normal vene over og under niveauet af obstruktion, der er modtagelig for resektion og venøs rekonstruktion
    • Kort segmentgrænseflade (af enhver grad) mellem tumor og leverarterie med normal arterie proksimalt og distalt for grænsefladen, der er modtagelig for resektion og rekonstruktion
    • En grænseflade mellem tumoren og SMA, der måler < 180 grader af karvæggens omkreds

  • Lokalt fremskreden sygdom. Der er udviklet flere retningslinjer, der definerer lokalt avanceret PDAC, herunder MD Anderson-definitionen, definitionen af ​​National Comprehensive Cancer Network (NCCN) samt kriterierne udviklet under konsensuskonferencen sponsoreret af American Hepato-Pancreato-Biliary Association, Society of Surgical Onkologi og selskab for kirurgi i fordøjelseskanalen. Lokalt avancerede PDAC-tilfælde vil blive identificeret i henhold til definitionen udviklet af Alliance for Clinical Trials in Oncology. I henhold til denne definition defineres lokalt avanceret PDAC som tilstedeværelse af en eller flere af følgende på CT;

    • Okklusion af SMV-PV, der ikke er modtagelig for resektion og venøs rekonstruktion
    • Grænseflade mellem tumor og leverarterie, der ikke er modtagelig for resektion og rekonstruktion
    • Interface mellem tumoren og SMA måler > 180 grader af karvæggens omkreds
    • Grænseflade mellem tumoren og cøliaki-aksen måler > 180 grader af karvæggens omkreds
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader >= 100 x 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL
• Serumkreatinin (sCr) =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (Ccr) >= 40 ml/min (som beregnet ved modificeret Cockcroft-Gault-formel)
• Aspartat aminotransferase (AST) (serum glutamin-oxaloeddikesyre transaminase (AST/[SGOT]) og alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN
• Kvinder uden fødedygtighed på grund af operation eller som er mindst 1 år postmenopausale (dvs. 12 måneder efter sidste menstruation) eller med overgangsalder bekræftet ved follikelstimulerende hormontest
• Kvinder i den fødedygtige alder skal bruge en effektiv ikke-hormonel præventionsmetode (intrauterin anordning eller intrauterint system; kondom eller okklusiv hætte [membran eller cervikal eller hvælvingshætter] med sæddræbende skum eller gel eller film eller creme eller stikpille; eller vasektomiseret mandlig partner, hvis han er denne deltagers eneste partner) i undersøgelsens varighed og i op til 6 måneder efter den sidste dosis af zimberelimab eller quemliclustat
• Mandlige deltagere skal bruge en effektiv præventionsmetode (kondom eller okklusiv hætte [membran eller cervikal eller hvælvingshætter] med sæddræbende skum eller gel eller film eller creme eller stikpille eller vasektomi) under hele undersøgelsen og i op til 6 måneder efter den sidste dosis af zimberelimab eller quemliclustat
• Immunsuppressive doser af systemisk medicin, såsom kortikosteroider eller absorberede topikale kortikosteroider (doser > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) skal seponeres mindst 2 uger (14 dage) før administration af studiebehandlingen. Fysiologiske doser af kortikosteroider (=< 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende) eller korte pulser af kortikosteroider (=< 3 dage) kan tillades
• Forudgående kirurgi, der krævede generel anæstesi eller anden større kirurgi som defineret af investigator, skal afsluttes mindst 4 uger før administration af undersøgelsesbehandlingen. Kirurgi, der kræver regional/epidural anæstesi, skal afsluttes mindst 72 timer før administration af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig efter den kirurgiske procedure, før den første dosis administreres

Ekskluderingskriterier:

• Tilbagevendende eller metastatisk adenokarcinom i bugspytkirtlen
• Perifer neuropati > grad 2
• Kendt status for humant immundefektvirus (HIV), som ikke er velkontrolleret (CD4 <300) på tidspunktet for undersøgelsesberettigelse. Patienter med kontrolleret og behandlet HIV/hepatitis C-virus (HCV) og en upåviselig virusmængde er tilladt

• Ubehandlet hepatitis B-infektion: Patienten har kendt aktiv hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) eller human immundefektvirus (HIV) infektion (test er ikke obligatorisk, medmindre det kræves af lokal lovgivning)

  • Deltagere med løst eller behandlet HCV (dvs. HCV-antistofpositiv, men upåviselig HCV-ribonukleinsyre [RNA]) vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse

• Underliggende medicinske tilstande, der efter efterforskerens eller sponsorens mening vil gøre administrationen af ​​undersøgelsesprodukter (IP'er) farlig, herunder men ikke begrænset til:

  • Interstitiel lungesygdom, herunder historie med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis (lymfangitisk spredning af ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) er ikke diskvalificerende)
  • Aktive virale, bakterielle eller svampeinfektioner, der kræver parenteral behandling inden for 14 dage efter påbegyndelsen af ​​IP
  • Aktiv infektion eller antibiotika inden for 48 timer før undersøgelsesscreening
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom
  • En tilstand eller uafklaret bivirkning (AE) fra et tidligere forsøgslægemiddel, der kan skjule fortolkningen af ​​toksicitetsbestemmelse eller AE'er
  • Historie om tidligere solid-organtransplantation
• Aktuelt aktiv anden primær malignitet eller anamnese med malignitet mindre end 5 år før tidspunktet for studieberettigelse (patienter med historie med hudkræft, undtagen melanom vil være berettiget til deltagelse)
• Alvorlige medicinske komorbiditeter såsom New York Heart Association klasse III/IV hjertesygdom, ukontrollerede hjertearytmier, myokardieinfarkt over de seneste 12 måneder
• Kendt, eksisterende ukontrolleret koagulopati. Patienter, der har haft en venøs tromboembolisk hændelse (f.eks. lungeemboli eller dyb venetrombose), der kræver antikoagulering, er kvalificerede, hvis: de er passende antikoagulerede og ikke har haft en grad 2 eller større blødningsepisode i de 3 uger før dag 1
• Kendt graviditet, ammende kvinder eller positiv graviditetstest. Krav til kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP): Negativ serumgraviditetstest ved screening og før dosering på cyklus 1 dag 1, inden for 24 timer før behandlingsstart (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) . WOCBP skal også have en negativ serum- eller uringraviditetstest hver 4. uge inden for 24 timer før behandlingsstart
• Enhver tilstand (samtidig sygdom, infektion eller komorbiditet), der interfererer med evnen til at deltage i undersøgelsen, forårsager unødig risiko eller komplicerer fortolkningen af ​​sikkerhedsdata, efter investigators mening
• Anamnese med traumer eller større operation inden for 28 dage før den første dosis af IP
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget

• Enhver aktiv eller dokumenteret historie med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til inflammatorisk tarmsygdom, cøliaki, Wegner syndrom, Hashimoto syndrom, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, sarkoidose eller autoimmun hepatitis, inden for 3 år efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, bortset fra følgende:

  • Type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser såsom vitiligo eller alopeci, der ikke kræver systemisk terapi, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger
  • Endokrinopatier, hvor deltageren er stabil på hormonbehandling
  • Anamnese med Hashimoto syndrom inden for 3 år efter den første undersøgelsesbehandling, der gik over til hypothyroidisme alene
• Anamnese med et syndrom, der krævede systemiske steroider eller immunsuppressiv medicin, undtagen vitiligo eller løst astma/atopi hos børn. Deltagere med astma, som kræver periodisk brug af bronkodilatatorer (såsom albuterol), vil ikke blive udelukket fra denne undersøgelse