En undersøgelse af Tegavivint (BC2059) hos patienter med avanceret hepatocellulært karcinom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde, 18 år eller ældre
• Bekræftet diagnose af HCC af enten:

Histologisk eller cytologisk dokumenteret HCC baseret på patologisk rapport eller klinisk bekræftet diagnose af HCC i henhold til American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) kriterier

• Tilstedeværelse af AXIN1- eller CTNNB1-mutation er påkrævet for alle patienter, undtagen dem, der er indskrevet i enkeltmiddeldosiseskalering Dokumentation af omfattende genomisk profilering for at vurdere mutationer i β-catenin-signalering inklusive AXIN1 og CTNNB1 er påkrævet for alle patienter
• Konstatering fra frisk biopsi eller flydende biopsi under screening er tilladt.
• Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadie C sygdom eller BCLC Stadie B sygdom, der ikke er modtagelig for lokoregional terapi eller refraktær over for lokoregional terapi og ikke modtagelig for en helbredende behandlingstilgang
• Child-Pugh klasse A eller ≤ 7 klasse B leverscore (ingen hepatisk encefalopati) inden for 7 dage efter første dosis af forsøgsproduktet/-erne.
• Sygdomsprogression, intolerance eller kontraindikation til mindst én linje af systemisk terapi for avanceret HCC Tidligere behandling med en PD-1/PD-L1-hæmmer til mindst én administration
• Målbar sygdom som defineret af RECIST 1.1
• Vilje og evne til at give tumorbiopsier under screening og under behandling.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsproduktet/-erne

• Patienter skal have organ- og marvfunktion som defineret nedenfor inden for 7 dage efter den første dosis af forsøgsproduktet/-erne:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,2 x 109/L
  • Blodplader ≥ 60 x 109/L; ingen transfusion inden for 7 dage før vurdering
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL (transfusion af røde blodlegemer eller støtte til vækstfaktorer er ikke tilladt i de 14 dage forud for screeningslaboratorievurderingen)
  • Total bilirubin ≤ 2 mg/dL eller direkte bilirubin ≤ øvre normalgrænse (ULN) for dem med total bilirubin >2 mg/dL
  • AST og ALT ≤ 5 x ULN
  • Estimeret kreatininclearance (CrCl) ved Cockcroft-Gault-ligningen eller målt ≥ 60 ml/min.
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL
  • Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.

• Udvaskningsperiode før dag 1 i cyklus 1:

  • Mindst 21 dage fra sidste dosis af tidligere systemisk anticancerbehandling
  • Mindst 14 dage fra palliativ strålebehandling (≤ 10 fraktioner eller ≤ 30 grå [Gy] total dosis eller mindst 28 dage fra strålebehandling > 30 Gy)
• Grad ≤ 1 toksicitet på grund af tidligere cancerbehandling i henhold til NCI-CTCAE, v.5.
• Grad 2 er tilladt i tilfælde af alopeci og/eller perifer sensorisk neuropati.
• Deltagere med tidligere HCV-infektion vil være kvalificerede til undersøgelsen. De behandlede deltagere skal have afsluttet deres behandling mindst 1 måned før start af undersøgelsesintervention, og HCV-virusmængden skal være under kvantificeringsgrænsen.

• Deltagere med kontrolleret HBV vil være berettiget, hvis de opfylder følgende kriterier:

  • Antiviral behandling for HBV skal gives i mindst 4 uger, og HBV-virusmængden skal være mindre end 500 IE/ml før første dosis af forsøgslægemidlet. Patienter i aktiv HBV-behandling med viral belastning under 100 IE/ml bør forblive på den samme behandling under hele undersøgelsesinterventionen.
  • Patienter, som er positive for anti-hepatitis B-kerneantistof HBc, negative for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) og negative eller positive for anti-hepatitis B-overfladeantistof (HBs), og som har en HBV-virusbelastning under 100 IE/ml , kræver ikke HBV antiviral profylakse.
  • Patienter skal have tilstrækkeligt kontrolleret blodtryk (BP) med eller uden antihypertensiv medicin, defineret som BP ≤ 150/90 mm Hg ved screening og ingen ændring i antihypertensiv medicin inden for 1 uge før cyklus 1 dag 1.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC.
• Patienter, der modtager behandling med andre anti-neoplastiske eller eksperimentelle midler
• Patienter, der samtidig får stærke hæmmere af CYP3A4/5, som ikke kan seponeres 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før cyklus 1 dag 1.
• Patienter, der samtidig får inducere af CYP3A4/5, som ikke kan seponeres mindst 14 dage før cyklus 1 dag 1.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som tegavivint eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse. Bemærk: Patienter med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Andre undtagelser omfatter maligniteter, der blev behandlet kurativt og ikke er vendt tilbage inden for 3 år forud for cyklus 1 dag 1 og enhver malignitet, der anses for indolent, og som aldrig har krævet behandling.
• Manglende perifer venøs eller central venøs adgang eller enhver tilstand, der ville forstyrre lægemiddeladministration eller indsamling af undersøgelsesprøver
• Kendt involvering af centralnervesystemet (CNS).

• Ukontrolleret samtidig sygdom, herunder, men ikke begrænset til:

  • Igangværende eller aktiv infektion (undtagelse: HBV-infektion - se inklusionskriterier)
  • Uhelede sår eller tilstedeværelse af ekstern dræning
  • Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav; diskutere med Medical Monitor, hvis der er spørgsmål

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Kongestiv hjertesvigt, NYHA > Klasse II
  • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %
  • Ustabil angina pectoris eller hjertearytmi
  • Baseline QTc (Fridericia) ≥ 450 millisekunder. I tilfælde af at en QTc-måling (Fridericia) ikke er mulig på grund af faktorer som en pacemaker eller bundtgrenblok, kan patienten blive evalueret af en kardiolog, som ikke skal dokumentere nogen tilsyneladende øget risiko for Torsades de Point eller anden morbiditet forbundet med forlænget QTc . Med sådan dokumentation kan patienten være berettiget baseret på yderligere Medical Monitor-gennemgang.
  • Langt QT-syndrom eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom
  • Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1
  • Klinisk signifikant perikardiesygdom
• Enhver større operation inden for 21 dage før cyklus 1 Dag 1. Større operation defineres som enhver signifikant invasiv procedure i en større kropshule (mave, kranium osv.) og/eller operation, der kræver omfattende restitution (ledudskiftning). Diskuter venligst med lægemonitoren, hvis der er spørgsmål.
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra denne undersøgelse. Virkningerne af tegavivint på det udviklende menneskelige foster har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med tegavivint
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at bruge én yderst effektiv præventionsmetode, herunder hormonelle præventionsmidler (f. kombinerede orale præventionsmidler, plaster, vaginal ring, injicerbare præparater og implantater); intrauterin enhed eller intrauterint system; vasektomi eller tubal ligering; og én effektiv præventionsmetode, herunder mandligt kondom, kvindekondom, cervikal hætte, mellemgulv eller svangerskabsforebyggende svamp eller afholde sig fra sex i hele undersøgelsesdeltagelsen og i mindst 4 måneder efter afslutning af tegavivint og pembrolizumab (hvis relevant) administration. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• HIV-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er ikke egnede på grund af potentialet for PK-interaktioner med tegavivint.

• Udelukkelser for patienter behandlet i undersøgelse med pembrolizumab:

  • Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
  • Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
  • Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
  • Tidligere allogen organ- eller knoglemarvstransplantation