Cadonilimab/Anlotinib hos lokalt avancerede eller recidiverende/metastatiske ESCC-patienter efter svigt af PD-1 kombineret med platinholdig kemoterapi

Inklusionskriterier:

1. Underskriv frivilligt en skriftlig informeret samtykkeerklæring.
2. Alder ≥18 og ≤80 år, både mænd og kvinder er berettigede.
3. ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1.
4. Forventet overlevelse≥3 måneder.
5. Patienter med lokalt fremskreden eller recidiverende/metastatisk spiserørspladecellecarcinom bekræftet af histologi og/eller cytologi, som er uhelbredelig (herunder helbredende kirurgi og helbredende radio/kemoterapi). Patienter med lokalt fremskreden eller recidiverende/metastatisk esophageal pladecellecarcinom, som har svigtet PD-1-hæmmer kombineret med platinbaseret kemoterapi, og som ikke må modtage andre systemiske antitumorbehandlinger. Bemærk: Til patienter, der har modtaget adjuverende/neoadjuverende PD-1-hæmmer kombineret med platinbaseret kemoterapi for ikke-metastatisk sygdom med helbredende hensigt, eller helbredende platinbaseret radio/kemoterapi kombineret med PD-1-hæmmer til lokalt fremskreden eller recidiverende/metastatisk sygdom, hvis sygdomsprogression sker inden for <6 måneder efter afslutning af sidste behandling, og patienterne ikke har modtaget andre systemiske antitumorbehandlinger efter sygdomsprogression, tillades de indskrevet.
6. Ifølge RECIST v1.1 skal patienter have mindst én målbar læsion. For patienter, der tidligere har modtaget strålebehandling og ikke har andre mållæsioner til rådighed, når der er objektiv evidens for signifikant progression efter strålebehandling, kan læsionen behandlet med strålebehandling betragtes som en mållæsion.

7. Funktionen af ​​vigtige organer opfylder følgende krav (eksklusive eventuelle blodkomponenter og vækstfaktorer anvendt inden for 14 dage):

   1. Normal knoglemarvsfunktion, neutrofiler ≥1.500/mm3, blodpladetal ≥100.000/mm3, hæmoglobin ≥5,6 mmol/L (9g/dL);
   2. Normal nyrefunktion eller serumkreatinin ≤1,5 ​​mg/dL og/eller kreatininclearancehastighed ≥60 ml/min;
   3. Normal leverfunktion eller bilirubin ≤1,5 ​​gange ULN, ASAT & ALST ≤1,5 ​​gange ULN.
8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal gennemgå en urin- eller serumgraviditetstest inden for de første 3 dage før den første dosis (hvis resultatet af uringraviditetstesten ikke kan bekræftes som negativt, skal der udføres en serumgraviditetstest, og serumgraviditetsresultatet vil være gældende ), og resultatet skal være negativt. Hvis en kvindelig patient i den fødedygtige alder har samleje med en uomskåret mandlig partner, skal forsøgspersonen tage effektive præventionsforanstaltninger fra begyndelsen af ​​screeningen og skal acceptere at fortsætte med at bruge præventionsmetoder i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet; om man skal stoppe prævention efter dette tidspunkt, bør diskuteres med investigator.
9. Hvis en uomskåret mandlig forsøgsperson har samleje med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, skal forsøgspersonen tage effektive præventionsforanstaltninger fra begyndelsen af ​​screeningen til 120 dage efter den sidste dosis; om man skal stoppe prævention efter dette tidspunkt, bør diskuteres med investigator.
10. Patienten er villig og i stand til at overholde de planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre krav i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Forsøgspersoner, der opfylder et af følgende kriterier, vil ikke være berettiget til at deltage i denne undersøgelse:

1. Forsøgspersoner, der har haft andre ondartede tumorer inden for 3 år før indskrivning, undtagen dem, der er blevet helbredt ved lokal behandling, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, livmoderhals- eller brystcarcinom in situ.
2. Forsøgspersoner, der samtidig er optaget i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt, ikke-interventionelt klinisk studie eller en opfølgningsperiode på et interventionsstudie.
3. Forsøgspersoner, der har modtaget systemisk antitumorterapi (kemoterapi, immunterapi, etc.) for ikke-mållæsioner inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; palliativ lokal terapi for ikke-mållæsioner inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; ikke-specifik immunmodulerende terapi (såsom interleukin, interferon, thymosin, tumornekrosefaktor osv., eksklusive IL-11 for trombocytopeni) inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; eller kinesisk urtemedicin eller traditionel kinesisk medicin med antitumorindikationer inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
4. Forsøgspersoner, der har modtaget nogen behandling rettet mod tumorimmunmekanismer, såsom immunterapi bortset fra PD-1-hæmmere (inklusive immuncheckpoint-hæmmere såsom anti-CTLA-4-antistoffer, anti-CD47-antistoffer, anti-SIRPα-antistoffer, anti-LAG-3-antistoffer , etc.), immunkontrolpunkt-agonister (såsom ICOS, CD40, CD137, GITR, OX40 antistoffer osv.), immuncelleterapi, biologiske midler osv., bortset fra PD-1-hæmmere.

5. Forsøgspersoner, der har oplevet noget af følgende under tidligere behandling med PD-1-hæmmer:

   1. Grad 3 eller højere irAE forårsaget af PD-1-hæmmerbehandling (eksklusive endokrine system-relaterede irAE'er), irAE'er, der førte til permanent seponering af behandlingen, grad 2 immunrelateret hjertetoksicitet eller enhver grad af neurologisk eller oftalmologisk irAE.
   2. Alle uønskede hændelser under tidligere behandling med PD-1-hæmmere er ikke blevet fuldstændigt løst eller løst til grad 1 før screening for denne undersøgelse. For forsøgspersoner med grad ≥2 endokrine bivirkninger, hvis tilstanden er stabil med passende alternativ behandling og asymptomatisk, er indskrivning tilladt.
   3. Tidligere uønskede hændelser, der krævede brug af andre immunsuppressive midler end glukokortikoider eller gentagelse af bivirkninger under tidligere immunterapi, som krævede systemisk brug af glukokortikoider.
6. Screening viser, at tumoren omgiver eller invaderer vigtige blodkar eller organer (såsom hjertet og hjertesækken, luftrøret, aorta, vena cava superior osv.), eller der er tydelig nekrose eller kavitet, og investigator vurderer, at det går ind i undersøgelsen ville øge risikoen for blødning; der er personer med risiko for at udvikle esophagotracheal fistel eller esophageal pleural fistel.
7. Forsøgspersoner, der har haft aktive autoimmune sygdomme, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste to år (såsom brug af sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider, immunsuppressiv terapi) og substitutionsterapi (såsom thyreoideahormon, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi til binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.
8. Personer med ikke-infektiøs lungebetændelse/interstitiel lungesygdom (inklusive strålingspneumonitis), som har behov for systemisk glukokortikoidbehandling, som i øjeblikket er ukontrolleret.
9. Tilstedeværelse af hjernestamme, meningeal metastase, rygmarvsmetastase eller kompression.
10. Tilstedeværelse af metastatiske læsioner i det aktive centralnervesystem (CNS). Bemærk: Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser (såsom kirurgi eller strålebehandling) får lov til at tilmelde sig, hvis de er klinisk stabile i mindst 2 uger (fra tidspunktet for første administration af undersøgelseslægemidlet) og har seponeret kortikosteroidhormoner i 7 dage før administration af undersøgelsesmiddel; ubehandlede asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen neurologiske symptomer, intet behov for kortikosteroidhormoner, ingen hjernemetastaser med en lang akse >1,5 cm og intet tydeligt peritumoralt ødem) er berettiget til at tilmelde sig.
11. Tilstedeværelse af pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites med kliniske symptomer eller som kræver gentagen dræning.
12. Tilstedeværelse af ukontrollerede komorbiditeter, herunder, men ikke begrænset til, dekompenseret levercirrhose, nefrotisk syndrom, ukontrollerede metaboliske lidelser eller psykiatriske/sociale tilstande, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav eller påvirke forsøgspersonens evne til at give skriftligt informeret samtykke.
13. Anamnese med myokarditis, kardiomyopati eller ondartet arytmi. Ustabil angina pectoris, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, myokardieinfarkt, kongestivt hjertesvigt (New York Heart Association funktionel klasse II eller højere), vaskulær sygdom (såsom aortaaneurisme med risiko for ruptur) eller anden hjertesygdom skade, der kan påvirke sikkerhedsevalueringen af ​​undersøgelseslægemidlet (såsom dårligt kontrolleret arytmi eller myokardieiskæmi) inden for 12 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
14. Forekomst af arterielle trombotiske hændelser inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; grad 3 eller højere venøse tromboemboliske hændelser i henhold til NCI CTCAE 5.0; forbigående iskæmiske angreb; cerebrovaskulære ulykker; hypertensive kriser eller hypertensiv encefalopati; forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; nuværende hypertension med systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg trods oral antihypertensiv behandling.
15. Anamnese med alvorlig blødningstendens eller koagulationsdysfunktion; signifikante blødningssymptomer inden for 1 måned før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til gastrointestinal blødning, blødende mavesår, hæmotyse (defineret som hoste op eller spytte ud ≥1 tsk frisk blod eller små blodpropper eller hoste blod op uden opspyt) , som giver mulighed for inklusion, hvis det skyldes hæmorider og ikke kræver indgreb.
16. Aktiv eller tidligere historie med bekræftet inflammatorisk tarmsygdom (såsom Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller kronisk diarré).
17. Alvorlig infektion, der forekommer inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, inklusive men ikke begrænset til komplikationer, der kræver hospitalsindlæggelse, sepsis eller svær lungebetændelse; aktiv infektion behandlet med systemisk anti-infektionsterapi inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eksklusive antiviral behandling mod hepatitis B eller C).
18. Kendt aktiv tuberkulose (TB) eller formodet aktiv tuberkulose, der kræver klinisk evaluering for at udelukke; kendt aktiv syfilisinfektion.
19. Deltagere med aktiv hepatitis B (HBsAg-positive med HBV-DNA-niveauer over 1000 kopier/ml (200 IE/mL) eller højere end den nedre detektionsgrænse, alt efter hvad der er højere) skal modtage antiviral behandling for hepatitis B i undersøgelsesbehandlingsperioden ; aktiv hepatitis C-infektion (HCV-antistofpositiv med HCV-RNA-niveauer over den nedre detektionsgrænse).
20. Anamnese med immundefekt; positiv HIV-antistoftest; nuværende brug af langvarige systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressive midler.
21. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation.
22. Uafklarede toksiciteter fra tidligere antitumorbehandling, defineret som toksiciteter, der endnu ikke er løst til NCI CTCAE version 5.0 grad 0 eller 1, eller på et niveau dikteret i inklusions-/eksklusionskriterierne, med undtagelse af alopeci. Deltagere med irreversible toksiciteter, som ikke forventes at blive forværret af undersøgelseslægemidlet, kan inkluderes i undersøgelsen efter samråd med investigator (f.eks. høretab). Deltagere med strålingsinduceret langtidstoksicitet vurderet af investigator til at være irreversible kan inkluderes i undersøgelsen.
23. Større operation eller alvorlig skade inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller planlagt større kirurgisk indgreb inden for 30 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet (efter investigatorens skøn); mindre kirurgisk indgreb inden for 3 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (eksklusive perifer venekateterisering og placering af venøs infusionsport).
24. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i undersøgelseslægemidlet; anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for andre monoklonale antistoffer.
25. Modtagelse af levende vaccine eller svækket levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet, eller planlagt modtagelse af levende vaccine eller svækket levende vaccine i undersøgelsesperioden; brug af inaktiveret vaccine er tilladt.
26. Kendt historie med psykiatrisk sygdom, stofmisbrug, alkoholisme eller stofmisbrug.
27. Gravide eller ammende kvinder.
28. Enhver tidligere eller nuværende sygdom, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre undersøgelsesresultaterne, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed eller måske ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i undersøgelsen.
29. Lokale eller systemiske sygdomme forårsaget af ikke-maligne tumorer; eller sygdomme eller symptomer sekundære til malignitet, der kan resultere i højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesvurdering, såsom tumorleukæmisk reaktion (antal hvide blodlegemer >20×109/L), kakeksi (kendt vægttab på over 10 % i 3 måneder før screening) osv.