Venetoclax-Navitoclax med cladribin-baseret salvage-terapi hos patienter med recidiverende/refraktær akut myeloid leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige forsøgspersoner 18 år eller ældre.
2. Patienter skal have en diagnose af morfologisk dokumenteret AML eller sekundær AML fra tidligere tilstande, såsom myelodysplastisk syndrom (MDS), myeloproliferativ neoplasma (MPN), MDS/MPN, kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) eller terapirelateret AML (t-AML) , som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) kriterier.
3. Tilbagefald eller refraktær over for mindst én tidligere behandlingslinje.
4. Tidligere behandling med venetoclax.

5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus for:

   1. 0-3 for arm A (dvs. cladribin-lavdosis cytarabin-rygradsarm).
   2. 0-2 for arm B (dvs. CLAG-M rygradsarm).

6. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) af:

   1. LVEF ≥35 % for arm A (dvs. cladribin-lavdosis cytarabin-rygradsarm).
   2. LVEF ≥45 % for arm B (dvs. CLAG-M rygradsarm).

7. Kreatininclearance (kreatininclearance) som beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault formlen af:

   1. CrCl ≥ 30 ml/min for arm A (dvs. cladribin-lavdosis cytarabin-rygradsarm).
   2. CrCl ≥ 40 ml/min for arm B (dvs. CLAG-M rygradsarm).

8. Kliniske laboratorieværdier inden for følgende parametre:

   1. Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN), medmindre det kan tilskrives underliggende leukæmi. Patient med total bilirubin > 1,5 × institutionel ULN kan tilmeldes, hvis direkte bilirubin ≤ 1,5 × institutionel ULN af det direkte bilirubin.
   2. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × institutionel ULN, medmindre de kan tilskrives underliggende leukæmi.
   3. Antal hvide blodlegemer (WBC) < 25.000/µL før cyklus 1, dag 1 af behandlingen (Bemærk: Hydroxyurea, cytarabin eller leukaferese kan bruges til at opfylde dette kriterium.)
   4. Trombocyttal på mindst 20.000/µL før cyklus 1, dag 1 af behandlingen (Bemærk: Blodpladetransfusion kan bruges til at opfylde dette kriterium.)

9. Kvindelige forsøgspersoner, der:

   1. Er postmenopausale i mindst et år før screeningsbesøget, ELLER
   2. Er kirurgisk sterile, ELLER
   3. Hvis de er i den fødedygtige alder:

   jeg. Accepter at praktisere en yderst effektiv metode og en yderligere effektiv (barriere) præventionsmetode på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke anvendes sammen), ELLER ii. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder], abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder).

10. Mandlige forsøgspersoner, selv om de er kirurgisk steriliserede (dvs. status efter vasektomi), som:

    1. Accepter at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesbehandlingsperioden fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til og med fire måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet (kondomer til kvinder og mænd bør ikke bruges sammen), ELLER
    2. Aftal at praktisere ægte afholdenhed, når dette er i tråd med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. (periodisk abstinens [f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermisk, post-ovulationsmetoder for den kvindelige partner] abstinenser, kun sæddræbende midler og amenoré er ikke acceptable præventionsmetoder.)
11. Evne til at forstå et skriftligt informeret samtykkedokument og villighed til at underskrive det.

Ekskluderingskriterier:

1. Akut promyelocytisk leukæmi.
2. Tidligere behandling med B-celle lymfom-ekstra stor (BCL-XL) hæmmer.
3. Behandling med systemisk antineoplastisk behandling inden for 14 dage eller fem halveringstider fra sidste dosis - alt efter hvad der er først - før cyklus 1, dag 1 af behandlingen. Stråling inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1 af behandlingen. Brug af hydroxyurinstof/cytarabin til leukoreduktion er tilladt.
4. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HCT) eller kimær antigenreceptor T-celleterapi (CAR-T-celle) inden for 60 dage efter tilmelding
5. Aktuel systemisk behandling med stærke eller moderate Cytochrom P4503A (CYP3A) inducere inden for 7 dage før cyklus 1, dag 1 af behandlingen.
6. Tilstedeværelse af en anden aktiv malignitet, der kræver systemisk behandling inden for de sidste 12 måneder, bortset fra lokaliserede cancere, der er blevet tilstrækkeligt behandlet.

7. Kendte HIV-positive patienter, som IKKE opfylder følgende kriterier:

   1. Cluster of differentiation (CD) 4 tæller > 350 celler/mm^3.
   2. Uopdagelig viral belastning.
   3. Opretholdt på moderne terapeutiske regimer, der anvender ikke-CYP-interaktive midler.
   4. Ingen historie med AIDS-definerende opportunistiske infektioner.
8. Kendt hepatitis B overfladeantigen seropositiv eller aktiv hepatitis C-infektion. Bemærk: Patienter, der har isoleret positivt hepatitis B-kerneantistof (dvs. i omgivelserne med negativt hepatitis B-overfladeantigen og negativt hepatitis B-overfladeantistof), skal have en upåviselig hepatitis B-viral belastning. Patienter, der har positivt hepatitis C-antistof, kan inkluderes, hvis de har en upåviselig hepatitis C-virusbelastning.
9. Kvindelige forsøgspersoner, der både ammer og ammer eller er i den fødedygtige alder, som har en positiv serumtest under screeningen.
10. Kvindelige forsøgspersoner, der har til hensigt at donere æg (æg) i løbet af undersøgelsen eller fire måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
11. Mandlige forsøgspersoner, som har til hensigt at donere sæd i løbet af denne undersøgelse eller fire måneder efter at have modtaget deres sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller stjernefrugt fra tre dage før cyklus 1, dag 1 til hele undersøgelsesbehandlingen.