Undersøgelse af Disitamab Vedotin med Toripalimab Verus Disitamab Vedotin i hormonreceptorpositiv, HER2-lav lokalt avanceret eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Alder 18 år og ældre år på tidspunktet for samtykke
2. Patologisk bekræftet brystkræft
3. Stadie III inoperabel lokalt fremskreden eller stadium IV metastatisk brystkræft.
4. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give nylige ikke-tidligere strålebehandlingsmetastaselæsioner (hvis det er muligt og tilgængeligt) til det sponsorudpegede centrallaboratorium før behandlingsstart eller, hvis det ikke er muligt eller tilgængeligt, tumorvævsblokke (eller friske vævssnit, se laboratoriemanualer) opnået fra lokalt tilbagevendende læsioner til biomarkøranalyse, herunder HER2-ekspression og HR-status. Hvis arkivvæv ikke er tilgængeligt, er en nyligt opnået baselinebiopsi af en tilgængelig tumorlæsion påkrævet inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1. Biopsi skal give tilstrækkeligt væv til analyse.
5. Forsøgspersoner skal have HER2 lav ekspression (defineret som IHC 1+ eller IHC 2+/ISH-) og HR+ status (defineret som nylig tumor, der viser ER og/eller PR ekspression ≥1 % [ifølge ASCO/CAP 2020 retningslinjer]) bestemt af det centrale laboratorium.

6. Emnet skal opfylde alle følgende kriterier:

   1. må ikke have modtaget forudgående kemoterapi (inklusive ADC) ved uoperable lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom

   2. har gennemgået endokrin behandling, eller patienter med svag ER-positivitet (1 til 10 % nuklear positivitet) var kvalificerede, hvis de ikke var kandidater til endokrin behandling efter en tilstrækkelig vurdering fra investigator

      • sygdomstilbagefald eller progression under adjuverende endokrin behandlingsperiode eller inden for 12 måneder efter afslutning af adjuverende endokrin behandling, enten alene eller i kombination med CDK4/6-hæmmere, ELLER
      • modtaget forudgående endokrin behandling med dokumenteret sygdomsprogression i behandlingsperioden eller derefter i den ikke-operable lokalt fremskredne eller metastatiske sygdom, enten alene eller i kombination med CDK4/6-hæmmere
7. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1 vurderet inden for 7 dage før randomisering.
8. Målbar sygdom som defineret i RECIST v1.1

9. Følgende baseline laboratoriedata indikerer tilstrækkelig organfunktion:

   1. ANC ≥1.500/µL
   2. trombocyttal ≥100.000/μL
   3. hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L
   4. total bilirubin ≤1,5 ​​× øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin ≤ULN for forsøgspersoner med total bilirubin >1,5 × ULN. Serumbilirubin ≤3× ULN for personer med Gilberts sygdom
   5. CrCl ≥40 mL/min (målt ved Cockcroft-Gault-formlen, eller 24-timers urin).
   6. ALT og ASAT ≤2,5× ULN uden levermetastaser eller ≤5× ULN med levermetastaser
   7. International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5× ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia

10. Emner i den fødedygtige alder under følgende forhold:

    1. Skal have en negativ serumgraviditetstest (minimum følsomhed 25 mIU/ml eller tilsvarende enheder beta humant choriongonadotropin [β-hCG]) resultat inden for 7 dage før den første dosis af RC48-ADC. Forsøgspersoner med falsk positive resultater og dokumenteret verifikation af, at forsøgspersonen ikke er gravid, er berettiget til deltagelse.
    2. Skal acceptere ikke at forsøge at blive gravid under undersøgelsen og i mindst 4 måneder for forsøgspersoner efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
    3. Skal acceptere ikke at amme eller donere æg, begyndende på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem 4 måneder for forsøgspersoner efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
    4. Hvis seksuelt aktiv på en måde, der kan føre til graviditet, skal du konsekvent bruge mindst 2 acceptable præventionsmetoder (prævention), hvoraf mindst en skal være yderst effektiv i mindst 4 måneder for forsøgspersoner efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet .

11. Forsøgspersoner, der kan gøre nogen gravid (som defineret i afsnit 10.4) under følgende forhold:

    1. Skal acceptere ikke at donere sæd fra tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter i mindst 4 måneder efter den endelige dosis af RC48-ADC.
    2. Hvis seksuelt aktiv med en person i den fødedygtige alder på en måde, der kan føre til graviditet, skal du konsekvent bruge mindst 2 acceptable præventionsmetoder (prævention), hvoraf mindst den ene skal være yderst effektiv fra tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter gennem mindst 4 måneder efter den sidste dosis af RC48-ADC.
    3. Hvis du er seksuelt aktiv med en person, der er gravid eller ammer, skal du konsekvent bruge kondom, der starter på tidspunktet for informeret samtykke og fortsætter i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af RC48-ADC.
12. Forsøgspersonen skal give dokumenteret informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt overfølsomhed over for ethvert hjælpestof indeholdt i lægemiddelformuleringen af ​​RC48-ADC eller pembrolizumab.
2. Tidligere anti-HER2-behandling, inklusive en ADC.
3. Tidligere MMAE-holdigt middel
4. Tidligere immunterapi inklusive anti-PD-(L)1- eller anti-PD-(L)2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CD137, CTLA-4, OX-40) i LA/m-indstillingen ([neo]adjuverende anti-PD-(L)1 er tilladt, hvis sidste dosis er ≥12 måneder før recidiv eller progression).
5. Anamnese med en anden malignitet inden for 3 år før screening, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. cirka 5-års OS på ≥90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, ikke -melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, ductal carcinoma in situ eller stadium I livmoderkræft.

6. Personer med kendt aktiv CNS eller leptomeningeal metastase er udelukket. Personer med endeligt behandlet hjernemetastaser (kirurgi og/eller strålebehandling) er kvalificerede, hvis følgende kriterier er opfyldt:

   1. Alle kendte CNS-læsioner er blevet behandlet.
   2. Ingen tegn på klinisk og radiografisk sygdomsprogression i CNS i ≥4 uger efter endelig behandling.
   3. Neurologiske symptomer tilskrevet hjernemetastaser er vendt tilbage til baseline.
   4. Ingen brug af steroider til at håndtere symptomer relateret til CNS-sygdom eller dens behandling inden for 14 dage efter randomisering. Antikonvulsiv behandling er tilladt, hvis dosis har været stabil i 14 dage.
7. Personer med tidligere allogent væv/fast organ eller knoglemarvstransplantation.

8. Personer med akutte, kroniske eller symptomatiske infektioner, herunder:

   1. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling ≤7 dage før dosis af studielægemidlet. Rutinemæssig antimikrobiel profylakse er tilladt.
   2. Kendt positivitet for hepatitis B (HBsAg-positiv med HBV-DNA-titre over den øvre normalgrænse), aktiv hepatitis C-infektion (positiv ved polymerasekædereaktion [PCR] eller ved antiviral behandling for hepatitis C inden for de sidste 6 måneder). Forsøgspersoner, der er blevet behandlet for hepatitis C-infektion, er tilladt, hvis de har dokumenteret vedvarende virologisk respons på 12 uger.
   3. Kendt historie med seropositivt humant immundefektvirus.
   4. Igangværende symptomatisk alvorlig akut respiratorisk syndrom-associeret coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion bortset fra forsøgspersoner, der er kommet sig klinisk, men fortsat har en påviselig tilstedeværelse af SARS-CoV-2.

9. Ukontrolleret kardio-cerebrovaskulær sygdom, herunder:

   1. Hjertesvigt - New York Heart Association, klasse III eller IV hjertesvigt.
   2. Hjertearytmi - Grad 2 eller højere arytmi.
   3. Hjerteiskæmi - ustabil angina inden for de seneste 6 måneder, myokardieinfrakt eller hjerneinfarkt inden for de seneste 6 måneder osv.
   4. Hypertension - ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg).
   5. Andre kardiovaskulære og cerebrovaskulære hændelser (f.eks. pulmonal trombose eller trombose i underekstremiteterne) inden for 6 måneder før studieindskrivning, og sygdommen blev vurderet af efterforskerne til at være ustabil.
10. Løbende, klinisk signifikant toksicitet (grad 2 eller højere) forbundet med tidligere anticancerbehandling, herunder systemisk terapi, strålebehandling eller kirurgi.
11. Eksisterende neuropati af grad ≥2.
12. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. En forsøgsperson er også udelukket, hvis strålebehandling fandt sted mere end 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen, men forsøgspersonen ikke er kommet sig efter strålingsrelaterede toksiciteter, har behov for kortikosteroider eller har haft strålingspneumonitis.
13. Der er andre alvorlige lungesygdomme, der kræver behandling, herunder men ikke begrænset til aktiv tuberkulose, interstitiel lungesygdom osv.
14. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
15. Anamnese med (ikke-infektiøs, inklusive strålingsinduceret) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
16. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Brug af kortikosteroider til fysiologisk erstatning kan godkendes efter samråd med sponsor.
17. Forsøgspersoner, der har modtaget kræftbehandling med kemoterapi, biologiske midler eller forsøgsmidler, som ikke er afsluttet 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
18. Behandling med enhver forbudt samtidig behandling.
19. Forsøgspersoner, der ammer, er gravide eller planlægger at blive gravide fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 4 måneder efter den sidste dosis af studielægemidlet.
20. Har modtaget transfusion af blodprodukter (inklusive blodplader eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerende faktorer, granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor eller rekombinant erythropoietin) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1.
21. Anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der efter undersøgerens vurdering vil forringe forsøgspersonens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling eller overholde kravene i undersøgelsen og opfølgningen.
22. Har modtaget en levende eller levende svækket vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi.