Anti-EGFRvIII synNotch-receptor-induceret anti-EphA2/IL-13Ralpha2 CAR (E-SYNC) T-celler

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier for kohorte 1:

  1. Alder >= 18 år.
  2. Karnofsky performance status (KPS) score på >=70.

  3. Alle deltagere skal have tilstrækkelig organfunktion defineret som:

     1. Perifert absolut neutrofiltal >=1000/mm^3.
     2. Blodpladetal >=100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).
     3. Absolut lymfocyttal (ALC) >= 300/μL og/eller Cluster of differentiation 3 (CD3) tælling på >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Total bilirubin <= 1,5 x ULN bortset fra Gilberts syndrom og
     6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 3x øvre normalgrænse (ULN).
     7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ingen tegn på dyspnø i hvile og pulsoximetri > 92 %, mens der indåndes rumluft.
  4. Patologiske kriterier: EGFRvIII+ GBM fra seneste operation, bekræftet af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium ved hjælp af et næste generations sekventeringspanel.
  5. MGMT-promotoren skal være umethyleret eller med et methyleringsindeks < 3.
  6. Skal have gennemført mindst standardbehandling (SOC) ekstern strålebehandling (EBRT) som indledende behandling.
  7. Deltagerne skal forventes at være i stand til at gennemføre E-SYNC T-celle-infusion inden for 12 uger efter afslutning af EBRT.
  8. Alle deltagere skal være fri for systemiske steroider i 3 dage eller mere før leukaferese.
  9. Skal være villig til at give frivilligt informeret samtykke til aferese (og vævsscreening om nødvendigt) og til undersøgelsesbehandling.

BEMÆRK: Der er to sæt berettigelseskriterier for kohorte 2. Trin 1 definerer berettigelse til vævsscreening og aferese, og trin 2 definerer berettigelse til studietilmelding og E-SYNC T-cellebehandling.

• Inklusionskriterier for kohorte 2, trin 1:

  1. Alder >=18 år.
  2. KPS-score >=70.

  3. Alle deltagere skal have tilstrækkelig organfunktion defineret som:

     1. Perifert absolut neutrofiltal >=1000/mm^3.
     2. Blodpladetal >=100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).
     3. Absolut lymfocyttal (ALC) >= 300/μL og/eller CD3-tal på >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Total bilirubin <= 1,5 x ULN bortset fra Gilberts syndrom og
     6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 3x øvre normalgrænse (ULN).
     7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
     8. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ingen tegn på dyspnø i hvile og pulsoximetri > 92 %, mens der indåndes rumluft.
  4. Patologiske kriterier: EGFRvIII+ GBM fra seneste operation, som defineret ved en EGFRvIII + H-score på >=250 baseret på central gennemgang.
  5. Alle deltagere skal være fri for systemiske steroider i 3 dage eller mere før leukaferese.
  6. Skal være villig til at give frivilligt informeret samtykke til aferese (og vævsscreening om nødvendigt).

• Inklusionskriterier for kohorte 2, trin 2. Bemærk: Før trin 2 skal deltagerne have gennemgået leukaferese i trin 1. Ud over:

  1. KPS-score >=70.
  2. Skal have modtaget mindst SOC EBRT som indledende behandling; et hvilket som helst antal tidligere gentagelser er tilladt.
  3. Patologiske kriterier: EGFRvIII+ GBM fra seneste operation, som defineret ved en EGFRvIII + H-score på >=250 baseret på central gennemgang.
  4. Skal have røntgenprogression i overensstemmelse med responsvurderingen i neuro-onkologiske kriterier (RANO) kriterier for progressiv sygdom (PD)
  5. Gentagelse skal være kirurgisk modtagelig med forventning om evnen til at resektere mindst 500 mg tumorvæv
  6. Deltagere med reproduktionspotentiale indvilliger i at bruge en pålidelig og dobbeltbarriere præventionsmetode under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesintervention, herunder at afstå fra at donere sæd i denne periode.
  7. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-humant choriongonadotropin (hCG) graviditetstest, før de modtager undersøgelsesinterventioner.

  8. Alle deltagere skal have tilstrækkelig organfunktion defineret som:

     1. Perifert absolut neutrofiltal >=1000/mm^3.
     2. Blodpladetal >=100.000/mm^3 (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding).
     3. Absolut lymfocyttal (ALC) >= 300/μL og/eller CD3-tal på >=150/μL.
     4. Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed >= 50 ml/min/1,73m^2.
     5. Total bilirubin <= 1,5 x ULN bortset fra Gilberts syndrom og
     6. Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <= 3x øvre normalgrænse (ULN).
     7. Koagulationstests protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) skal være inden for normale grænser, medmindre deltageren er blevet terapeutisk antikoaguleret for tidligere venøs trombose.
     8. Tilstrækkelig lungefunktion, defineret som ingen tegn på dyspnø i hvile og pulsoximetri > 92 %, mens der indåndes rumluft.
     9. Tilstrækkelig hjertefunktion, bekræftet inden for de sidste 12 måneder, defineret som venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) >= 40 % ved ekkokardiogram eller multi-gated acquisition scanning (MUGA).
  9. Skal være villig til at give frivilligt informeret samtykke til aferese (og vævsscreening om nødvendigt).

Ekskluderingskriterier:

• Eksklusionskriterier for kohorte 1

  1. Deltager, der er blevet behandlet med eventuelle forsøgsmidler og kemoterapi <= 4 uger før datoen for leukaferese. Undtagelser fra dette inkluderer: skal være >=23 dage fra sidste dosis temozolomid (TMZ) eller strålebehandling, skal være >= 6 uger fra sidste dosis nitrosurea.
  2. Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, som er gravide eller ammende. Kvindelige undersøgelsesdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest som en del af berettigelsesbekræftelsen.
  3. Kendt afhængighed af alkohol eller ulovlige stoffer.
  4. Forudgående behandling med en hvilken som helst epithelial Growth Factor Receptor (EGFR)-målrettet behandling.
  5. Deltagere med leptomeningeal formidling.
  6. Deltagere med en kendt lidelse, der påvirker deres immunsystem, såsom human immundefektvirus (HIV) eller en autoimmun lidelse, der kræver systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling. Deltagere, der i øjeblikket bruger ikke-systemiske steroider (f.eks. inhalerede, intranasale, okulære, topiske), er ikke udelukket fra undersøgelsen.
  7. Deltagere med serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Deltagere, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg+), vil blive udelukket. Deltagere, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. PCR-positive patienter vil blive udelukket.
  8. Deltagere, der tidligere har modtaget solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
  9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, anden cancer, der i øjeblikket modtager aktiv behandling eller forventes at modtage behandling inden for det næste år, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
  10. Deltagere, der ikke er i stand til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.

• Eksklusionskriterier for trin 1 for kohorte 2

  1. Deltager, der er blevet behandlet med ethvert forsøgsmiddel, kemoterapi eller stråleterapi, dette omfatter: skal være >= 23 dage fra sidste dosis af TMZ, skal være >=6 uger fra sidste dosis nitrourea.
  2. Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, som er gravide eller ammende. Kvindelige forsøgsdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest som en del af trin 1 berettigelsesbekræftelsen.
  3. Ukontrolleret aktiv infektion.

  4. Deltagere med en kendt lidelse, der påvirker deres immunsystem, såsom HIV eller en autoimmun lidelse, der kræver systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling.

     Deltagere, der i øjeblikket bruger ikke-systemiske steroider (f.eks. inhalerede, intranasale, okulære, topiske), er ikke udelukket fra undersøgelsen.

  5. Deltagere med serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Patienter, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg+), vil blive udelukket. Patienter, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. PCR-positive patienter vil blive udelukket.
  6. Kendt afhængighed af alkohol eller ulovlige stoffer.
• Eksklusionskriterier for trin 2 for kohorte 2

Før trin 2 skal deltagerne have gennemgået leukaferese i trin 1. Ud over:

1. Forudgående behandling med enhver EGFR-målrettet behandling
2. Deltager, der er blevet behandlet med ethvert forsøgsmiddel, kemoterapi eller stråleterapi, dette omfatter: skal være >= 23 dage fra sidste dosis af TMZ, skal være >=12 uger fra sidste dosis nitrourea
3. Deltagere med billeddiagnostik eller klinisk bevis for ukontrolleret tumormasseeffekt; vurderingen af ​​masseeffekt vil blive foretaget af efterforskerne.
4. Deltagere med leptomeningeal formidling.

5. Deltagere med en kendt lidelse, der påvirker deres immunsystem, såsom HIV eller en autoimmun lidelse, der kræver systemisk cytotoksisk eller immunsuppressiv behandling.

   Deltagere, der i øjeblikket bruger inhalerede, intranasale, okulære, topiske eller andre ikke-orale eller ikke-IV steroider, er ikke nødvendigvis udelukket fra undersøgelsen.

6. Deltagere med serologisk status, der afspejler aktiv hepatitis B- eller C-infektion. Deltagere, der er positive for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg+), vil blive udelukket. Deltagere, der er positive for hepatitis B-kerneantistof eller hepatitis C-antistof, skal have en negativ polymerasekædereaktion (PCR) før tilmelding. PCR-positive patienter vil blive udelukket.
7. Deltagere, der tidligere har modtaget solid organ- eller knoglemarvstransplantation.
8. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, anden cancer, der i øjeblikket modtager aktiv behandling eller forventes at modtage behandling inden for det næste år, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
10. Deltagere, der ikke er i stand til at vende tilbage til opfølgningsbesøg eller opnå opfølgende undersøgelser, der er nødvendige for at vurdere toksicitet over for terapi.