Fase I forsøg med Revumenib i kombination med 7+3+Midostaurin

Inklusionskriterier:

• Patienter med AML, som er nydiagnosticeret i henhold til WHO 2022-klassifikationen og tidligere ubehandlet med undtagelse af hydroxyurinstof. ATRA-forbehandling for mistænkt APL i mindre end 5 dage er tilladt. Kvalificerede patienter med AML, der stammer fra en forudgående hæmatologisk sygdom (AHD) inklusive MDS, kan være blevet behandlet for deres tidligere hæmatologiske sygdom (undtagen for allogen transplantation).
• Patienter skal være ≥ 18 og < 75 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Præstationsstatus på 0 til 2.
• Tilstedeværelse af FLT3-ITD og/eller TKD mutation(er) OG NPM1 mutation i knoglemarv eller perifert blod

• Kun dosisoptrapningsfase: Tilstedeværelse af nogen af ​​følgende genetiske egenskaber for skadelig risiko:

  • 2022 ELN uønskede risiko genetiske egenskaber:

    • t(6;9)(p23.3;q34.1)/DEK::NUP214
    • t(v;11q23.3)/KMT2A-omarrangeret
    • t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1
    • t(8;16)(p11.2;p13.3)/KAT6A::CREBBP
    • inv(3)(q21.3q26.2) eller t(3;3)(q21.3;q26.2)/ GATA2, MECOM(EVI1)
    • t(3q26.2;v)/MECOM(EVI1)-omarrangeret
    • -5 eller del(5q); -7; -17/abn(17p)
    • Kompleks karyotype, monosomal karyotype
    • Mutationer i et af disse gener: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1 og/eller ZRSR2
    • Muteret TP53
  • NPM1 + FLT3-ITD + DNMT3A mutation
• LVEF ≥ 50 % ved MUGA eller ECHO ved screening.
• Tilstrækkelig nyrefunktion som vist ved en beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min; bestemt af Cockcroft Gault-formlen.

• Tilstrækkelig leverfunktion som vist ved:

  • aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN*
  • alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5× ULN*
  • total bilirubin ≤ 1,5 × ULN* * Medmindre det overvejes på grund af leukæmiorganinvolvering. Bemærk: Forsøgspersoner med Gilberts syndrom kan have en total bilirubin > 1,5 × ULN pr. samtale med sponsor-investigator
• Resolution af bivirkninger fra tidligere lægemiddelbehandling (såsom hydroxyurinstof) til ≤ grad 1
• Berettiget til intensiv cytarabin/daunorubicin (7+3) kemoterapi baseret på udtalelse fra den behandlende læge.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra ubeskyttet sex og sæddonation fra den indledende indgivelse af forsøgslægemiddel indtil 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. ikke postmenopausale i mindst 1 år eller ikke kirurgisk sterile) skal have negative resultater ved en serum- eller uringraviditetstest udført inden for 7 dage efter dag 1.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. (Det opfordres til at give samtykke på så mange sprog som muligt)

• Konsolidering bør finde sted mellem 1-4 uger efter genopretning efter induktion og remission (skal bekræftes af laboratorier for at dokumentere maksimal respons) er etableret. Forsøgspersoner vil modtage medium intensitet cytarabin-baseret konsolidering i kombination med midostaurin og revumenib, hvis følgende kriterier er opfyldt.

  • et induktionsrespons < 5 % blaster i knoglemarven og ANC >1000 og PLT >75000 for hvem der indsendes dokumenteret forløbsrapport.
  • tilstrækkeligt fit (ydelsesstatus <3)
  • opløsning af eventuelle bivirkninger til højst grad 1 sværhedsgrad

Ekskluderingskriterier:

• Individet har akut promyelocytisk leukæmi, inversion (16), t(8;21) AML som beskrevet nedenfor. Kontakt Sponsor-Investigator med spørgsmål. Inversion 16 og t(8;21): CBF kromosomale abnormiteter kan vurderes ved molekylær (PCR), metafase cytogenetik eller FISH.
• Forsøgspersonen har kendt aktiv CNS-involvering med AML.
• Forsøgspersonen har modtaget en stærk CYP3A4-inducer (APPENDIKS C) inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Stærke CYP3A4-hæmmere (BILAG C) er kontraindiceret med undtagelse af stærke CYP3A4-hæmmere antimykotiske azolmedicin (systemisk itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol). For stærke CYP3A4-hæmmere antimykotiske azolmedicin skal startdosis af revumenib justeres (tabel 1).
• QTc ved hjælp af Fridericias korrektion [QTcF]) > 450 msek. Lægemidler, der forlænger QTc, bør undgås, hvis det er muligt. En liste over almindelige QTc-forlængende lægemidler og alternativer, der ikke er QTc-forlængende, kan findes i APPENDIKS D.
• Forsøgspersonen er testet positiv for HIV (på grund af potentiel lægemiddelinteraktion mellem antiretroviral medicin og midostaurin/revumenib). Bemærk: HIV-test er ikke påkrævet.
• Forsøgspersonen er kendt for at være positiv for hepatitis B- eller C-infektion med undtagelse af dem med en upåviselig viral belastning inden for 3 måneder. (Hepatitis B eller C test er ikke påkrævet). Personer med serologiske beviser på forudgående vaccination mod HBV [dvs. HBs Ag- og antiHBs+] er tilladt.
• Forsøgspersonen har indtaget grapefrugt, grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner (inklusive marmelade indeholdende Sevilla-appelsiner) eller Star-frugt inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Forsøgspersonen har en kardiovaskulær handicapstatus i New York Heart Association klasse ≥ 2. Klasse 2 er defineret som hjertesygdom, hvor patienter er komfortable i hvile, men almindelig fysisk aktivitet resulterer i træthed, hjertebanken, dyspnø eller anginasmerter.
• Forsøgspersonen har en betydelig historie med nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrinologisk, metabolisk, immunologisk, hepatisk, kardiovaskulær sygdom eller enhver anden medicinsk tilstand, som efter investigatorens mening ville påvirke hans/hendes deltagelse i denne undersøgelse negativt.
• Forsøgspersonen har kronisk luftvejssygdom, der kræver kontinuerlig iltforbrug.
• Personen har et malabsorptionssyndrom eller en anden tilstand, der udelukker enteral indgivelsesvej.
• Forsøgspersonen udviser tegn på andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk infektion.

• Emnet har en historie med andre maligne sygdomme før studiestart, med undtagelse af:

  • Tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i cervix uteri eller carcinom in situ af bryst;
  • Basalcellekarcinom i huden eller lokaliseret pladecellekarcinom i huden;
  • Tidligere malignitet indesluttet og kirurgisk resekeret (eller behandlet med andre modaliteter) med helbredende hensigt.
  • Tidligere maligniteter behandlet med (kirurgi +/- kemoterapi +/- stråling), som har forblevet sygdomsfri i mindst to år efter afslutning af behandlingen
• Forsøgsperson behandlet med enhver form for kemoterapi, immunterapi eller undersøgelsesmiddel inden for 1 måned efter tilmelding.
• Patienter, der tidligere har været udsat for en meninhæmmer.