Fase I-forsøg med MT-0169 i CD38+ akut leukæmi med recidiverende/refraktær eller målbar restsygdom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være ≥ 12 år.
2. ECOG-ydelsesstatus på o til 2.
3. Patienter skal have en bekræftet diagnose af T-ALL eller AML, MDS/AML (10 % til 19 % blaster) eller blandet eller bifænotypisk leukæmi i henhold til den internationale konsensusklassifikation eller WHO-klassifikationen.40,41
4. Patienter skal have enten recidiverende eller refraktær sygdom: T-ALL, AML, MDS/AML, MPAL, bifænotypisk leukæmi; eller patienter med AML eller T-ALL i CR/CRi/CRh med målbar restsygdom (MRD), og ingen tilgængelige standard eller godkendte behandlingsmuligheder. Patienter med MPAL eller bifænotypisk leukæmi vil kun være berettiget under dosiseskaleringsfasen.
5. Patienter skal have positiv CD38-ekspression på leukæmicellepopulation for dosiseskaleringskohorte og CD38-ekspression ≥20 % på leukæmicellepopulation ved flowcytometri eller IHC for dosisudvidelseskohorter som vurderet ved standardbehandlingsflowcytometri.

6. Tilbagefaldende eller refraktær sygdom defineret ved standardkriterier som følger

   en. Tilbagefald: Knoglemarvsblaster ≥ 5 %, tilbagevenden af ​​blaster i blodet eller udvikling af ekstramedullær sygdom efter opnåelse af CR/CRi/MLFS b. Refraktær: Manglende opnåelse af CR/CRi/MLFS efter indledende behandling, med tegn på vedvarende leukæmi ved blod- og/eller knoglemarvsevaluering c. Patienter med AML skal have modtaget passende forudgående behandling for at patienten kan anses for at være recidiverende eller refraktær, herunder et af følgende i. Mindst 1 cyklus af purinanalog indeholdende intensiv induktionskemoterapi regime, f.eks. FLAG-Ida, CLIA eller CLAG-M eller lignende regimer med eller uden venetoclax.42,43 ii. Mindst 1 cyklus med intensiv induktionskemoterapi med venetoclax, f.eks. 7 + 3 eller CPX-351 med venetoclax iii. Mindst 2 cyklusser med intensiv induktionskemoterapi såsom 7 + 3 eller 5 + 2 eller lignende regimer uden venetoclax iv. 2 cyklusser af venetoclax med HMA/LDAC +/- andre midler v. 4 cyklusser af HMA-baseret regime d. Patienter med T-ALL skal have modtaget mindst 1 cyklus af en standard eller passende frontlinjebehandling i henhold til NCCN eller ELN2023 retningslinjer for ALL.44,45 e. Patienter med blandet eller bifænotypisk leukæmi bør have modtaget én AML- eller ALL-typebehandling som nævnt ovenfor. Pædiatriske patienter skal have R/R-sygdom efter mindst én linje af standard pædiatrisk frontlinjebehandling.

7. For patienter i første tilbagefald vil dosiseskaleringskohorten kun inkludere patienter i tidligt første tilbagefald, dvs. første remissionsvarighed på ≤12 måneder.

   1. Patienter, der får tilbagefald med vedvarende eller ny TP53-mutation, vil være kvalificerede uanset CR1-varighed.
   2. Ældre/uegnede patienter, som får tilbagefald på venetoclax-baseret vedligeholdelsesregime, vil være kvalificerede uanset CR1-varighed.

8. Patienter uden åbenlyst tilbagefald, men positiv målbar restsygdom (MRD) med en responsstatus på sammensat CR (cCR = CR/CRi/CRh, dvs. <5 % blaster) vil være kvalificerede til forsøget

   1. Patienter med AML vil være kvalificerede, hvis de har MRD ≥ 0,1 % ved brug af multiparametrisk flowcytometri-assay.
   2. Patienter med T-ALL vil være kvalificerede, hvis de har MRD ≥0,01 % ved multiparametrisk flowcytometri eller PCR/NGS (dvs. ≥ 100 resterende klonale celler pr. million kerneholdige celler evalueret ved T-celle repertoire sekventering ved PCR og/eller NGS [kommerciel adaptiv clonoSEQ assay]).7,11
   3. Patienter i 2. eller højere cCR for AML eller T-ALL vil være berettigede efter mindst én cyklus med salvage-terapi.
   4. Patienter med MRD-tilbagefald efter allo-SCT eller under konsoliderings- eller vedligeholdelsesbehandling vil være kvalificerede.
   5. Patienter med AML i første remission cCR vil være berettiget, hvis de har ugunstig risiko for AML i henhold til ELN2022 og skal have modtaget mindst,

   jeg. 1 cyklus med intensiv induktion og 1 cyklus med konsolideringskemoterapi med mellem- eller højdosis cytarabinbaseret regime,46 eller ii. 4 cyklusser med venetoclax-baseret regime med lavere intensitet indeholdende HMA eller LDAC, på grund af kendt ugunstig prognose for sådanne patienter,22,23,47,48 eller iii. 4 cyklusser af frontline HMA-baseret regime (dvs. CR1), eller f. Patienter med T-ALL i første remission (CR1) vil være berettigede, hvis de har positiv MRD efter 2 cyklusser med frontlinjebehandling i henhold til NCCN eller ELN2023 retningslinjer for ALL.44,45

9. Patienter, der får tilbagefald efter allo-SCT, kan være berettigede, hvis de er kommet sig fra alle transplantationsrelaterede toksiciteter, med højst grad 1 kronisk GVHD.
10. Patienter med handlingsrelevante mutationer med FDA-godkendte behandlinger, f.eks. FLT3, IDH1/2-hæmmere, kan tilmeldes, efter at de har modtaget mindst én passende række af tilgængelige FDA-godkendte behandlingsmuligheder.
11. Tilstrækkelig leverfunktion (direkte bilirubin ≤ 2 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre stigningen skyldes Gilberts sygdom eller leukæmipåvirkning, og AST og/eller ALT ≤ 2,5 x ULN, medmindre det overvejes på grund af leukæmipåvirkning, i hvilket tilfælde direkte bilirubin eller AST og/eller ALT ≤ 3 x ULN vil blive betragtet som kvalificerede.)
12. Tilstrækkelig nyrefunktion med kreatininclearance ≥ 30 ml/min. beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen eller målt ved 24-timers urinopsamling

13. Patienter skal opfylde følgende kardiovaskulære parametre.

    1. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % ved ekkokardiogram.
    2. QT-interval med Fridericia-korrektionsmetode (QTcF) på screening-elektrokardiogram, defineret som QTcF på ≤450 ms hos mænd eller ≤470 ms hos kvinder.

14. Virkningerne af dette middel på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, kan være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, i hele undersøgelsens varighed deltagelse, og i mindst 90 dage efter sidste behandling. (Se Graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Institutional Policy #CLN1114; dette gælder kun for patienter, der er tilmeldt MDA. Eksterne deltagende websteder vil følge deres egne institutionelle politikker/SOP.) Dette omfatter alle kvindelige patienter mellem starten af ​​menstruation (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre patienten præsenterer en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
    • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).
    • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
15. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, transdermalt plaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), tubal ligering eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler , og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
16. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af behandlingen.
17. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har et antal hvide blodlegemer > 10 x 10⁹/L. Hydroxyurea og/eller cytarabin (op til 2 g/m2 i alt) anvendt som støttende behandling er tilladt at opfylde dette kriterium.
2. Patienter med kendt symptomatisk eller ukontrolleret CNS leukæmi.
3. Patienten har systemisk svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende behandling.

4. Patienter med følgende kardiovaskulære tilstande:

   1. Kongestiv hjerteinsufficiens, NYHA klasse ≥II, kardiomyopati, aktiv iskæmi eller enhver anden ukontrolleret hjertelidelse såsom angina pectoris eller myokardieinfarkt, klinisk signifikant arytmi, der kræver behandling inklusive antikoagulantia inden for de seneste 6 måneder eller ved screening (stabil medicinsk behandling for > 6 måneder er acceptabelt)
   2. Klinisk signifikant ukontrolleret hypertension på tidspunktet for screening,
   3. Patienter med en anamnese med dokumenteret pericarditis (en hvilken som helst CTCAE-grad) eller perikardiel effusion af mindst CTCAE-grad 3 inden for 3 måneder før start af behandling med MT-0169.
   4. Modtog kemoterapi med antracyklinmidler ved den doxorubicinækvivalente kumulative dosis (sum for alle midler kombineret) på 450 mg/m2 kropsoverfladeareal, eller en lavere samlet doxorubicinækvivalent kumulativ dosis, som efter investigators mening ville øge risikoen for kardiomyopati i dette studie.

   jeg. For patienter, der har fået en kumulativ dosis af et antracyklin på mere end 300 mg/m2, skal der først indhentes godkendelse fra den medicinske monitor

5. Patienter med en historie med mediastinal bestråling.
6. Forudgående brug af enhver cytotoksisk kemoterapi, målrettet terapi, antistof-lægemiddelkonjugater, immunterapi eller andre undersøgelsesterapier inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest, før start af MT-0169. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter burde være forsvundet til grad ≤1.
7. Patienter, der får tilbagefald efter allo-SCT, kan være berettigede, hvis de er kommet sig over alle transplantationsrelaterede toksiciteter og ikke har nogen immunsuppression, med højst grad 1 kronisk GVHD. Fysiologisk ("erstatnings") dosis af steroider (≤10 mg prednison eller tilsvarende) kan være acceptabel. Patienter skal have fri for al immunsuppression, inklusive calcineurinhæmmere, i mindst 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før optagelse i undersøgelsen.
8. Kendt aktiv hepatitis B (HBV) eller Hepatitis C (HCV) infektion med henholdsvis påviselig viral DNA eller RNA eller kendt HIV infektion.
9. Enhver anden medicinsk, psykologisk eller social tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesdeltagelsen eller compliance, eller kompromittere patientsikkerheden efter investigators mening.
10. Enhver tidligere eller samtidig malignitet, undtagen når patienten har afsluttet den endelige behandling med kemoterapi og/eller kirurgi og/eller strålebehandling mindst 3 måneder før indskrivning. Patienter, der har afsluttet endelig behandling for følgende tilstande, kan være berettigede umiddelbart efter afslutning af definitiv kurativ behandling, efter heling af sår og ingen tegn på resterende sygdom ved undersøgelse, billeddannelse og/eller cytologi/patologi, f.eks. non-melanom hudkræft eller et karcinom in-situ, fx duktalt karcinom in situ, urotelial cancer, livmoderhalskræft, lokaliseret prostatacancer, præ-cancerøs colon polyp osv.
11. Større operation inden for 4 uger før screening eller et større sår, der ikke er helt helet.
12. Patienter under retsbeskyttelsesforanstaltning (værgemål, administratorskab eller retfærdighedsbeskyttelse) og/eller ukontrollerede psykiatriske følgesygdomme, igangværende ulovligt stofmisbrug, manglende evne, enhver svækkelse eller manglende vilje til at overholde behandlingerne, opfølgningen, kravene og procedurerne i dette kliniske forsøg.
13. En kendt overfølsomhed eller alvorlig allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter eller fortyndingsmidler
14. Ammende kvinder, kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) med positiv urin- eller serumgraviditetstest eller WOCBP, som ikke er villige til at opretholde tilstrækkelig prævention
15. Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi undersøgelsesmidler kan have potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles i denne undersøgelse.