GATE1: Et multicenter fase II-studie af Pirtobrutinib, Rituximab og Venetoclax kombinationsterapi til patienter med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom

Inklusionskriterier:

1. Alder ≥ 18 år.
2. Bekræftet patologisk diagnose af MCL med t(11;14)(q13;q32) translokation og/eller cyclin D1 overekspression (f.eks. positiv immunhistokemi farvning).
3. MCL-celler er CD20-positive (f.eks. positiv farvning på immunhistokemi eller flowcytometri).

4. Ingen tidligere MCL-styret systemisk behandling (såsom kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi og cellulær terapi) eller strålebehandling.

   BEMÆRK: En kort kur med kortikosteroider (f.eks. ≤ 1 uges intravenøs eller ≤ 2 ugers oral) givet til akutte MCL-relaterede symptomer eller forestående alvorlig organdysfunktion er tilladt, men en udvaskningsperiode på 3 dage er påkrævet før registrering.

5. Har en klinisk indikation at behandle (f.eks. B-symptomer eller symptomatisk eller progressiv lymfadenopati eller hepatosplenomegali eller cytopeni forårsaget af MCL osv.).
6. ECOG ydeevnestatus (PS) 0-2 (Bilag I).

7. Evaluerbar sygdom, dvs. ENHVER af følgende:

   • Målbar lymfeknude eller ekstranodal læsion med mindst én dimeson > 1,5 cm
   • Miltstørrelse > 15 cm, hvis milten er involveret af MCL (baseret på billeddannelse eller biopsi)
   • WBC > 15.000/µL, hvis perifert blod er involveret af MCL (baseret på flowcytometri)
   • Knoglemarvsinvolvering af MCL (> 10 % af cellularitet)
   • Endoskopisk synlig læsion, der er biopsi-vist at være involveret af MCL

8. Opfyld ALLE følgende kriterier i laboratorieværdier opnået ≤ 14 dage før registrering:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/µL uden vækstfaktorstøtte
   • Blodpladetal ≥ 75.000/µL uden transfusionsstøtte (≥ 50.000/µL, hvis der er tegn på knoglemarvsinvolvering af MCL eller splenomegali på grund af MCL)
   • Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL uden transfusionsstøtte
   • Prothrombin (PT) eller international normalized ratio (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
   • Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid (PTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN eller ≤ 3 × ULN, hvis der er tegn på parenkymal leverpåvirkning af MCL; patienter med Gilberts syndrom eller hæmolyse er kvalificerede, hvis direkte bilirubin er ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartattransaminase (AST) ≤ 3 × ULN eller ≤ 5 × ULN, hvis der er tegn på parenkymal leverinvolvering af MCL
   • Kreatininclearance > 50 ml/min ved brug af Cockcroft-Gault-formlen (bilag II)
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion med ECHO eller MUGA ≥ 50 % (skal være inden for 12 måneder før registrering).
10. I stand til at forstå og frivilligt underskrive en IRB-godkendt informeret samtykkeformular.
11. Villig til at levere obligatoriske blod-, knoglemarvs-, lymfombiopsivæv og spytprøver til korrelativ forskning.
12. Er villig til at vende tilbage til indskrivende institution for opfølgning.
13. Negativ serumgraviditetstest udført ≤ 7 dage før registrering, for personer i den fødedygtige alder, defineret som postmenarke og ikke postmenopausal (dvs. ≥ 2 år med ikke-terapi-induceret amenoré) eller kirurgisk steril (f.eks. post-hysterektomi, bilateral salpingektomi eller ooforektomi).
14. Personer med reproduktionspotentiale og deres partnere skal acceptere at bruge højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 1 måned (30 dage) efter den sidste dosis pirtobrutinib og/eller venetoclax og i 12 måneder efter den sidste dosis rituximab (Bilag III).
15. Mænd skal indvillige i ikke at donere sæd under varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af et forsøgslægemiddel.

Ekskluderingskriterier:

1. CNS-involvering af MCL (f.eks. enhver parenkymal, leptomeningeal, CSF, kranienerve eller rygmarv eller nerverod).
2. Gravid eller planlægger at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 1 måned efter den sidste dosis pirtobrutinib og/eller venetoclax eller inden for 12 måneder efter den sidste dosis rituximab; eller ammer eller planlægger at amme under undersøgelsesbehandlingen eller inden for 1 uge efter den sidste dosis pirtobrutinib og/eller venetoclax eller inden for 6 måneder efter den sidste dosis rituximab.
3. Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker enteral administrationsvej.

4. Enhver af følgende medicinbehov eller nylig brug:

   • Brug af en stærk eller moderat cytokrom P450 (CYP) 3A-hæmmer eller inducer ≤ 7 dage før registrering
   • Forventet behov for en stærk CYP3A-hæmmer eller inducer under undersøgelsen, som ikke kan erstattes
   • Brug af grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner eller produkter fra Sevilla-appelsiner eller stjernefrugt ≤ 3 dage før registrering, eller planlagt brug under undersøgelsen
   • Forventet behov for en stærk P-gp-hæmmer under undersøgelsen
   • Antikoagulation med en vitamin K-antagonist ≤ 7 dage før registrering eller forventet brug under undersøgelsen
5. Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
6. Anamnese med en blødningsforstyrrelse (f.eks. hæmofili, von Willebrands sygdom osv.) eller aktiv blødning.

7. Aktive eller nylige infektioner, herunder men ikke begrænset til:

   • Aktive infektioner, der kræver behandling (såsom systemiske antibiotika, antivirale eller svampedræbende midler) ≤ 7 dage før registrering
   • Anamnese med en positiv COVID-19 (SARS-CoV-2) test (nukleinsyre eller antigen) inden for 4 uger før registrering, eller tilstedeværelse af fortsatte COVID-19-relaterede klinisk relevante symptomer eller COVID-19-relaterede signifikante lungeinfiltrater i patienter med en historie med COVID-19 sygdom
   • Human Immundefekt Virus (HIV) positive BEMÆRK: Patienter, der er testet positive for Human Immundefekt Virus (HIV) er udelukket på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner mellem antiretrovirale lægemidler og pirtobrutinib og risiko for opportunistiske infektioner med både HIV og irreversible BTK-hæmmere. For patienter med ukendt HIV-status vil HIV-testning blive udført ved screening, og resultatet skal være negativt for at patienten er kvalificeret.
   • Kendt aktiv Cytomegalovirus (CMV) infektion
   • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af HBV-polymerasekædereaktion (PCR). Patienter, der er HBV PCR-positive, vil blive udelukket. På grund af rituximabs sorte boks-advarsel for Hepatitis B-reaktivering bør patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) have profylaktisk behandling med en godkendt nucleos(t)ide-analog for at forhindre reaktivering.
   • Hepatitis C-virus (HCV): Hvis resultatet af hepatitis C-antistof er positivt, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA). Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket.

8. Ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til:

   Ukontrolleret hypertension (SBP > 160 mmHg eller DBP > 110 mmHg trods 3 forskellige klasser af fulddosis anti-hypertensiv medicin) Anamnese med myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før registrering Ustabil angina eller akut koronar syndrom ≤ 2 måneder før registrering New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV eller symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens eller dilateret kardiomyopati Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier BEMÆRK: Patienter med pacemakere er berettigede, hvis de ikke har nogen historie med besvimelse eller klinisk relevante arytmier, mens de bruger pacemakeren

9. Forlængelse af QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTcF, beregnet ved hjælp af Fridericias formel: QTcF=QT/∛RR) > 470 msek.

   BEMÆRK: Korrektion for udvidet QRS-kompleks (f.eks. med pacing eller underliggende grenblok osv.) tilladt (f.eks. "Adjusted QTcF" = målt QTcF - [målt QRS - 90 ms]). Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse kan forsøges efter investigatorens skøn og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det fornærmende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse.

10. Anamnese med cerebral vaskulær ulykke ≤ 6 måneder før registrering.
11. Iltafhængig lungesygdom (såsom interstitiel lungesygdom eller KOL).
12. Igangværende inflammatorisk tarmsygdom (såsom colitis ulcerosa), der kræver aktiv behandling.
13. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
14. Større operation ≤ 28 dage før registrering.
15. Vaccination med levende vaccine ≤ 28 dage før registrering.
16. En anden primær malignitet (bortset fra lokaliseret ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet), som ikke er i remission eller kræver igangværende behandling (undtagen adjuverende hormonbehandling til tilstrækkeligt behandlet ikke-metastatisk bryst- eller prostatacancer), eller forventede grænser overlevelse til ≤ 3 år.