Transbroncheal ny PDT perifer lungetumor ablation med 5-ALA (5ALA-TBPDT)

Det primære formål med denne undersøgelse er at udvikle en innovativ fotodynamisk terapi (PDT) tilgang til behandling af perifere lungetumorer. Nuværende behandlinger for lungetumorer (enten primær lungekræft eller metastaser fra andre ondartede tumorer) omfatter kirurgi, kemoterapi (herunder målrettet og immunterapi) og strålebehandling. Valget af behandling afhænger af tumorstørrelse, stadium, genetisk profil og patientens fysiske tilstand for at sikre den mest hensigtsmæssige tilgang.

For tidlige stadier af perifere lungetumorer er det igangværende mål inden for medicinsk teknologi at udvikle minimalt invasive behandlingsmetoder, der potentielt kan erstatte eksisterende kirurgiske teknikker, selv dem, der er minimalt invasive. Nye behandlinger såsom computertomografi (CT)-styret perkutan ablation, bronkoskopisk-styret radiofrekvensablation (RFA), mikrobølgeablation og fotodynamisk terapi (PDT) er under aktiv forskning for minimalt invasiv behandling af maligne lungetumorer uden behov for snit.

PDT bruger et specialiseret fotosensibiliserende lægemiddel, der selektivt akkumuleres i kræftceller. Når det udsættes for en specifik bølgelængde af lys, aktiveres lægemidlet og genererer frie radikaler, der ødelægger tumorcellerne. I øjeblikket anvendes PDT til tidligt stadie af lungecancer i de centrale luftveje eller til fremskredne tumorer, der forårsager luftvejsobstruktion. Med fremskridt inden for medicinsk teknologi kan elektromagnetisk navigationsbronkoskopi (EMB) i en hybrid operationsstue (Hybrid OR) lede fotodynamiske terapifibre direkte til tumorstedet for præcis behandling. Der er i øjeblikket tre kliniske forsøg (af Concordia i USA, Tokyo Medical University i Japan og National Taiwan University Hospital), der undersøger PDT for lungekræft.

De første resultater fra disse forsøg tyder på, at PDT er sikkert og effektivt, men har begrænsninger. Selvom behandlingsfibrene kan føres nøjagtigt til tumoren, er lysets indtrængningsdybde begrænset og når kun 1,5 til 2 cm i diameter. Som følge heraf er flere styret lyseksponeringer nødvendige for at dække hele tumorområdet for at opnå fuldstændig helbredende resektion, hvilket øger procedurens kompleksitet.

Lys bevæger sig i lige linjer og, når det møder væv, gennemgår tre effekter: penetration, absorption og refleksion, som begrænser dets vævsgennemtrængning. I 2003 foreslog Dr. Friedberg i USA en ny metode til lyseksponering. Han infunderede stoffer med højt brydningsindeks såsom mineralolie i luftvejene, hvilket tillod lyset at reflektere og forplante sig langs bronkialvæggene, hvilket muliggjorde større vævsdækning ud over lineær transmission. Mineralolie kan dog forårsage alvorlig lungebetændelse (lipoid lungebetændelse), hvis den aspireres ind i luftvejene, hvilket begrænser dens kliniske anvendelse.

Vores forskerhold opdagede, at Lipiodol, en valmuefrøolie blandet med jodioner (RI: 1,47), som er meget brugt til lymfatisk billeddannelse og hepatisk tumorembolisering, kunne være en passende erstatning for mineralolie. Lipiodol har været brugt i mange år i luftvejsinfusion til visualisering af lungetumor, og selvom der har været rapporter om lungebetændelse som en komplikation, kommer patienterne generelt fuldt ud med kortvarig konventionel behandling. Undersøgelser har vist, at selv når det infunderes op til 20 ml via bronkoskopi, forårsager Lipiodol ikke alvorlige komplikationer, hvilket gør det til en lovende kandidat til nye PDT-metoder til at overvinde lysgennemtrængningsbegrænsninger.

Baseret på dette princip foreslog vores forskerhold at bruge elektromagnetisk navigationsbronkoskopi til at infundere Lipiodol i bronkialsegmentet nær perifere lungetumorer. Ved fuldstændigt at omslutte tumoren i Lipiodol ville lyseksponeringsterapi anvendt på de proksimale luftveje tillade lyset at nå det Lipiodol-infunderede lungevæv, inklusive tumoren og dens forsynende mikrovaskulatur og lymfatiske strukturer. Dette ville selektivt dræbe tumoren og potentielle tidlige mikrometastaser.

Vi udførte en række prækliniske forsøg med grise som modeller, hvilket viste, at Lipiodol kan infunderes i den perifere lungetumorregion via bronkoskopi. Endvidere var PDT med 200 J/cm (400 mW/cm i 500 sekunder) sikkert i Lipiodol-holdigt lungevæv.

Et multicenter amerikansk klinisk forsøg (ClinicalTrials.gov Identifikator: NCT02916745) undersøger PDT for perifere lungetumorer. I dette forsøg får patienterne en intravenøs injektion af Photofrin (2 mg/kg) 48 timer før behandlingen. Ved hjælp af EMB og endobronchial ultralyd (EBUS) indsættes behandlingsfiberen i tumoren til lyseksponering (200 J/cm, 400 mW/cm i 500 sekunder). I januar 2019 var fem patienter blevet tilmeldt uden alvorlige komplikationer, hvilket bekræfter sikkerheden og gennemførligheden af ​​denne tilgang. Med udgangspunkt i denne undersøgelse foreslog vores team et klinisk pilotforsøg for at evaluere sikkerheden og effektiviteten af ​​vores nye PDT-metode til perifere lungetumorer.

Fra oktober 2021 til februar 2022 blev tre kliniske tilfælde afsluttet, med mindst en måneds opfølgning, der indikerer, at behandlingen var sikker og gennemførlig. Alle patienter gennemførte behandlingen med succes uden akutte alvorlige komplikationer. En patient døde seks uger efter behandlingen på grund af sygdomsprogression, uden at være relateret til behandlingskomplikationer. Den begrænsede behandlingseffekt kan skyldes den lave lysdosis, der blev brugt af sikkerhedsmæssige årsager, da tumorreduktion ikke var signifikant i opfølgningen. Imidlertid viste patologi fra én patient partiel tumornekrose, og det omgivende normale lungevæv udviste kun mild inflammation, hvilket indikerer, at lyseksponeringsmetoden ikke forårsagede signifikant skade på normalt væv og havde en vis terapeutisk effekt. Yderligere kliniske forsøg er nødvendige for at bestemme den optimale lysdosis.

I NCT02916745-forsøget modtog to tilfælde flere lyseksponeringer fra forskellige vinkler (et tilfælde med tre sessioner og et andet med fire), uden signifikante komplikationer. Dr. Allison rapporterede et tilfælde, hvor en patient, der ikke var i stand til at gennemgå standardbehandling, modtog to lyseksponeringer med 48 timers mellemrum, uden komplikationer og et positivt resultat. Baseret på vores enkeltsessionsforsøg fra 2022, som ikke viste nogen komplikationer, udfører vi i øjeblikket et klinisk forsøg med den samme lysdosis (bekræftet ikke at forårsage termisk skade eller lungeskade), men med flere lyseksponeringer fra forskellige vinkler. Vi tester også yderligere lyseksponering 48 timer senere for at bestemme gennemførligheden af ​​denne tilgang.

Bortset fra natriumporfimer er andre fotosensibilisatorer blevet godkendt til PDT, såsom 5-aminolevulinsyre (5-ALA), som er godkendt til hjernekræftkirurgi. Ligesom natriumporfimer er 5-ALA en forløber for hæm, der arbejder gennem den samme fotodynamiske mekanisme. Ved administration akkumulerer 5-ALA eller Sodium Porfimer Protoporphyrin IX (PpIX) i visse celler (f.eks. cancerceller), og lyseksponering (630 nm) aktiverer PpIX til at generere frie oxygenradikaler, der ødelægger tumorvævet. 5-ALA er blevet godkendt af det amerikanske FDA og Taiwans FDA til hjernekræftkirurgi, med kliniske forsøg, der viser dets sikkerhed i andre kræftformer såsom blære- og spiserørskræft.

Sammenlignet med natriumporfimer har 5-ALA den samme terapeutiske mekanisme, men en kortere halveringstid. Det kan tages oralt 2-4 timer før behandling, kræver kun en dags lysundgåelse efter behandlingen og er mere omkostningseffektivt. Dette har fået os til at foreslå dette kliniske forsøg til at erstatte natriumporfimer med 5-ALA til vores nye PDT-tilgang til behandling af perifere lungetumorer.