OMSIGTIG: Forbedring af behandlingsresistent posttraumatisk stresslidelse (PTSD) med glukokortikoid receptor (GR) antagonisme (REVERSE)

Begrundelse:

Posttraumatisk stresslidelse (PTSD) er en psykiatrisk lidelse, der kan udvikle sig hos mennesker, der har oplevet eller været vidne til en traumatisk begivenhed. Symptomer på PTSD omfatter flashbacks, mareridt, søvnbesvær, koncentrationsbesvær, irritabilitet og undgåelse af mennesker, steder eller aktiviteter, der minder personen om den traumatiske begivenhed. Selvom der findes effektive behandlinger (f.eks. eksponeringsbaserede psykoterapier og antidepressiva), ikke alle patienter reagerer. Glukokortikoid receptor (GR) antagonisme er en potentiel terapi til behandling af behandlingsresistent posttraumatisk stresslidelse (PTSD) baseret på ideen om, at PTSD kan være forårsaget eller forværret af dysregulering af kroppens stressresponssystem, og på resultaterne af adskillige små kliniske forsøg. Ved at blokere virkningerne af kortisol på GR, menes det, at GR-antagonister kan være i stand til at reducere sværhedsgraden af ​​PTSD-symptomer og forbedre behandlingsresultater. Randomiserede kontrollerede forsøg (RCT) kan give højkvalitets evidens for behandlingseffektivitet og optimere evidensbaseret udvælgelse af off-label behandlinger til patienter. Derfor er målet at undersøge, om de psykologiske og biologiske følgevirkninger af traumatisk stress og PTSD kan målrettes ved at blokere glukokortikoidreceptoren (GR) ved hjælp af det generiske lægemiddel mifepriston i en dobbeltblind, placebokontrolleret RCT.

Objektiv:

For at teste hypotesen om, at behandling med GR-antagonisten mifepriston er mere effektiv end placebo til at reducere sværhedsgraden af ​​PTSD-symptomer ved behandlingsresistent PTSD.

De vigtigste endepunkter i forsøget:

Forbedring af PTSD-symptomer, målt med den månedlige version af CAPS-5 (Clinician Administered PTSD scale) hos patienter med behandlingsresistent PTSD, 4 uger efter starten af ​​interventionen. Sekundære forsøgs endepunkter

• Sværhedsgrad af PTSD-symptomer målt med den ugentlige version af PCL-5, fra baseline til 12 uger efter starten af ​​interventionen (T3).
• Langvarig PTSD-symptom, målt med CAPS-5, 12 uger efter starten af ​​interventionen (T3).
• Tab af diagnose (score på <26 og fravær af PTSD-kriterier med CAPS-5), 4 uger efter start af interventionen.
• Behandlingsrespons (minimum fald på 10 point på PCL-5 og CAPS-5 score) 1, 4 og 12 uger efter starten af ​​interventionen.

• Andre kliniske resultater 1, 4 og 12 uger efter start af interventionen:

  • handicap (WHO Disability Schedule 2.0; WHO-DAS II),
  • søvn (Insomnia Severity Index; ISI),
  • subjektiv stress (Perceived Stress Scale; PSS),
  • angstsymptomer (Beck Anxiety Inventory; BAI),
  • depressive symptomer (IDS-SR),
  • selvmordstanker og -adfærd (Columbia-Suicide Severity Rating Scale).

Prøvedesign:

Den eksperimentelle protokol består af en placebo-kontrolleret dobbeltblind RCT med 4 ansigt-til-ansigt møder:

• baseline (TO, 2,5 timer);
• post-intervention T1, 8 dage efter start (1 time);
• post-intervention T2, 4 uger efter start (2 timer).
• post-intervention T3, 12 uger (2 timer).

Forsøgspopulation:

60 voksne patienter (mand/kvinde, 18+ år) med behandlingsresistent PTSD (ikke-respons på to evidensbaserede PTSD-behandlinger, hvoraf mindst én er traumefokuseret psykoterapi). Intervention Patienter randomiseres til behandling med GR-antagonisten mifepriston (1200 mg/dag i 7 dage) eller matchende placebo (dagligt i 7 dage). Undersøgelsesmedicin vil blive dispenseret under basislinjemålingen (T0) og taget én gang dagligt i 7 på hinanden følgende dage. Kliniske målinger består af kliniske interviews og spørgeskemaer. Under baseline-besøg udføres en graviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), og der udtages blod ved T1 for at vurdere plasmaniveauer af mifepriston.

Etiske overvejelser vedrørende det kliniske forsøg, herunder den forventede fordel for det enkelte forsøgsperson eller gruppe af patienter, som forsøgspersonerne repræsenterer, samt arten og omfanget af byrder og risici:

Mifepriston er blevet klinisk brugt til Cushings syndrom (anti-glukokortikoid virkninger) og afbrydelse af graviditet (anti-progesteron virkninger) i flere årtier. Mifepriston tolereres generelt godt, og adskillige dobbeltblindede undersøgelser med identisk varighed og dosis har vist (7 dage, 1200 mg), at sikkerhedsprofilen for mifepriston er sammenlignelig med den for placebobehandling, og undersøgelsesfrafald på grund af bivirkninger var højere for placebo (1,6 %) end for mifepriston (1,4 %). De mest almindelige bivirkninger (AE'er) var kvalme, hovedpine, svimmelhed og tør mund og var sammenlignelige mellem mifepriston- og placebogrupperne. Med hensyn til mifepristons progesteronreceptoraktivitet og dets indikation for graviditetsafbrydelse er WOCBP, som ikke accepterer at bruge en ikke-hormonel præventionsmetode (kondom) under interventionen og op til 1 måned efter interventionen, strengt udelukket fra at deltage i denne undersøgelse .